專利名稱：喹啉類衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物化學技術領域，涉及喹啉類衍生物及其制備方法，還涉及該類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
癌癥嚴重威脅著人類的生命和健康，是人類最主要的死亡原因之一，治療難度極大。20世紀后期以來癌癥發病率一直呈上升趨勢，且患者呈現低齡化趨勢。據世界衛生組織統計，全球每年死于癌癥的病人約有500萬，預測至2020年將有2000萬新發癌癥病例，其中死亡人數將達1200萬。近一個世紀以來，癌癥的藥物治療取得了顯著成績，開發出了幾十種抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生命或提高了患者的生存質量，但大多數藥物為細胞毒藥物，選擇性不高且存在耐藥性問題。因此抗腫瘤的藥物研究和開發仍面臨巨大挑戰，抗腫瘤藥物的研究依然是醫藥領域的重要任務之一。

發明內容
本發明的目的在與提供取代的喹啉衍生物，其制備方法和抗腫瘤的醫藥用途。具有通式(I )所示的喹啉類衍生物，其藥學上可接受的鹽:
權利要求
1.具有通式(I)所示的喹啉類衍生物，其藥學上可接受的鹽:
2.權利要求1所述的喹啉類衍生物，其中藥學上可接受的鹽系指化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
3.權利要求1-2任一項所述的喹啉類衍生物，其典型的化合物為: 1-01:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-二甲胺基乙酰胺； 1-02:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2 - 二乙胺基乙酰胺； 1-03:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺； 1-04:N- (4-乙酰苯基)-2-(芐基甲基胺基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉基)苯基甲基)乙酰胺； 1-05:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-嗎啉乙酰胺； 1-06:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基乙酰胺； 1-07:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)_2 - 二甲胺基丙酰胺； 1-08:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉_3_基)苯基甲基)-2-二乙胺基丙酰胺； 1-09:N- (4-乙酰苯基-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)丙酰胺； 1-10:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基)-2-嗎啉丙酰胺； 1-11:N- (4-乙酰苯基)-N- ((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基甲基))-2-乙基甲胺基丙酰胺。
4.權利要求1-2任一項所述喹啉類衍生物的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行: (1)化合物II與對乙酰苯胺反應生成化合物III; (2)化合物III經過酰化反應生成化合物IV; (3)化合物IV經過胺化反應得到目標產物通式I; 其中R1和R2分別獨立的為甲基、乙基或芐基； 或者R1和R2與它們所連接的N可一起形成4-甲基哌啶基或嗎啉基； η是等于I或2的整數。
5.權利要求4所述喹啉類衍生物的制備方法，其中步驟(I)是在有機溶劑的堿性條件下，將化合物II與對乙酰苯胺以摩爾比為1:1混合；加入0.05倍量ΚΙ，加熱回流5小時； (2)在有機溶劑的堿性條件下，在室溫條件下，將步驟(2)的化合物III與酰氯以摩爾比為1: 1.5混合； (3)其中步驟( 3)是在有機溶劑的堿性條件下，將化合物IV與胺的摩爾比為1:1.5混合；加入0.05倍量ΚΙ，加熱回流8小時。
6.一種藥物組合物，它含有權利要求1-2任一項所述的喹啉類衍生物以及藥學上可接受的一種或多種賦形劑。
7.權利要求1-2中任一項的喹啉類衍生物在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。
8.權利要求7所述的應用，其中抗腫瘤指的是肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌，特別是胰腺癌。
全文摘要
本發明涉及通式Ⅰ所示新的取代的喹啉衍生物，其可藥用酸加成鹽。本發明化合物特別定義如下其中R1和R2分別獨立的為甲基、乙基或芐基，或者R1和R2與它們所連接的N可一起形成4-甲基哌啶基或嗎啉基，n=1或2。本發明還涉及制備本發明化合物的方法。經藥理活性篩選試驗表明該類化合物對腫瘤細胞體內、體外有明顯的抗增生作用，部分化合物具有明顯的抑瘤活性。例如肺癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。特別是對胰腺癌PANC-1的抑瘤率達46.7％。
文檔編號A61P35/00GK103242231SQ20131018919
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月21日 優先權日2013年5月21日
發明者沈載寬, 鄭林海, 孫鐵民 申請人:天津青松華藥醫藥有限公司