專利名稱：用于預防或治療精神病的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用氨基甲酸酯化合物預防或治療精神病的方法。更具體地講，本發明涉及使用鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物預防或治療精神病的方法。
背景技術：
精神病的主要特征是精神不正常。精神不正常是思維功能缺陷，使得嚴重干擾個體適應正常生活所必需的能力。根據美國精神病學協會(American Psychiatric Association)定義，精神病是根據現實測試的嚴重缺陷。當個體錯誤評價他們的感知和想法的準確性時，甚至面對相反的證據也對外界事實作出錯誤推論時，所述測試將定義為存在嚴重缺陷。由行為混亂可以合理推斷出現實測試的結果將指出個體嚴重心理失常時，則術語精神病也適用于行為混亂，舉例來說，以上推斷可根據存在說話明明顯不連貫且講話人沒有清楚的意識以至所說的話不能被理解，或者可根據在苯環己哌啶性精神病患者上觀測到的激越、注意力不集中和失去方向的行為判斷。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation，Washington，DC 1994；Kaplan & Sadock′s ComprehensiveTextbook of Psychiatry，第7版，卷I，Lippincott Williams & WilkinsPhiladelphia，pp.825，2000)。
精神病包括但不限于精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫學病癥引起的精神障礙、物質誘導性精神病或其它未分類型精神障礙(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington，DC 1994)。
精神分裂癥是通常具有以下特征的一組精神病中任何一種退縮出現實世界、不合邏輯的思維模式、妄想和幻覺，并且伴隨不同程度的其它情感、行為或智力障礙(Schizophrenia，DecisionResources，Inc.，2000年12月)。精神分裂癥作為一種終生慢性精神疾病具有若干特征，包括陽性癥狀和陰性癥狀、認知障礙、在成年早期發作以及從以前的功能水平退化。陽性癥狀反映出正常功能的扭曲或過度(例如說話雜亂、妄想、幻覺)。陰性癥狀從另一方面反映出正常行為和情感范圍受限(例如冷漠、極少講話及不協調或者感情反應冷淡)。精神分裂癥可能根據癥狀和征兆呈現為不同的形式。各種精神分裂癥包括妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥和混合型精神分裂癥以及精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥和未分類型精神分裂癥。
對于精神分裂癥，逐漸形成它是一種復雜的生物學疾病的概念，基因在精神分裂癥中具有某種角色(但不是唯一的)并且腦部發育很可能變得不正常。多種異常涉及精神分裂癥的病理生理學，包括血清素功能障礙以及導致感覺運動門控受損的異常多巴胺傳遞(AghaianianGK，Marek GJ，Serotonin model of schizophreniaemerging role ofglutamate mechanisms，Brain Res.Rev.，2000，31(2-3)，302-12；Lieberman JA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，NicholsDE，Kraus JE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects inschizophrenia，Biol.Psychiatry，1998，44(11)，1099-117；Veenstra-Vander Weele J，Anderson GM，Cook EH，Pharmacogenetics and theserotonin systeminitial studies and future directions，Eur.J.Pharmacol.，2000，410(2-3)，165-181；Wen-Jun Gao，Leonid S.Krimer和Patricia S. Goldman-Rakic，Presynaptic regulation of recurrentexcitation by D1 receptors in prefrontal circuits，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001年1月2日；98，1，295-300；Anissa Abi-Dargham，JanineRodenhiser，David Printz，Yolanda Zea-Ponce，Roberto Gil，LawrenceS.Kegeles，Richard Weiss，Thomas B.Cooper，J.John Mann，RonaldL.Van Heertum，Jack M.Gorman and Marc Laruelle，Increased baselineoccupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000年7月5日，97，14，8104-8109；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.，Swerdlow，N.R.，Pharmacologicalstudies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits inschizophreniaa decade in review，Psychopharmacology(德國柏林)，2001，156，2-3，117-154)。
具有各種活性包括具有5-HT2A受體拮抗作用的化合物為有效的抗精神病藥(Carlsson A，Waters N，Carlsson ML，Neurotransmitterinteractions in schizophrenia--therapeutic implications，Biol.Psychiatry，1999，46(10)，1388-95)。舉例來說，抗精神病藥例如氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齊拉西酮為有效的5-HT2a受體拮抗劑(Meltzer HY，The role of serotonin in antipsychotic drug action，Neuropsychopharmacology，1999，21(2 Suppl)，106S-115S；LiebermanJA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，Nichols DE，KrausJE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia，Biol.Psychiatry，1998年12月1日，44(11)，1099-1117)。
DOI(1-(2，5-二甲氧基-4-碘代苯基)-2-氨基丙烷鹽酸鹽)為具有很高的親合力和選擇性的迷幻劑，作為5-HT2A/2C受體的激動劑(DowdCS，Herrick-Davis K，Egan C，DuPre A，Smith C，Teitler M，GlennonRA，[1-[4-(3-phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes]as 5-HT(2A)partialagonists，J.Med.Chem.，2000，43(16)，3074-84；Yan QS，Activationof 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases localdopminergic transmission，Brain Res. Bull，2000，51(1)，75-81；Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical andatypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，1999，23(3)，533-44)。在DOI-誘導性搖頭動物模型上，給予DOI產生劑量相關性的行為影響，包括頭部搖晃。抗精神病藥例如利培酮、氟哌啶醇、氯氮平和奧氮平以劑量依賴性方式拮抗DOI的行為影響。整體來講，實驗數據顯示抗精神病藥為一類有效阻斷DOI作用的藥物，其中DOI具有選擇活性，而且非抗精神病藥物通常無活性(Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical and atypical anti-psychoticdrugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，1999年4月，23(3)，533-44)。
前脈沖抑制(PPI)動物模型(其中在驚愕刺激之前30-500毫秒給予微弱刺激或前脈沖，則多巴胺激活的嚙齒動物的驚愕反應降低)可預測在一小群多巴胺能缺乏的精神分裂癥患者上的臨床抗精神病效能(Vollenweider，Franz X.和Geyer，Mark A.，A systems model of alteredconsciousnessintegrating natural and drug-induced psychoses，BrainResearch Bulletin，2001，56，5，495-507；Braff，D.L.，Geyer，M.A.和Swerdlow，N.R.，Human studies of prepulse inhibition of startlenormal subjects，patient groups，and pharmacological studies，Psychopharmacology(德國柏林)，2001，156，2-3，234-258；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.和Swerdlow，N.R.，Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotorgating deficits in schizophreniaa decade in review，Psychopharmacology(德國柏林)，2001，156，2-3，117-154；Cilia，J.，Reavill，C.，Hagan，J.J.和Jones，D.N.C.，Long-term evaluation of isolation-rearing inducedprepulse inhibition deficits in rats，PsychOPharmacology(德國柏林)，2001，156，2-3，327-337)。
因為精神分裂癥是由多方面原因引起的疾病，所以用來預測抗精神病藥物效能的不同動物模型可以說明藥物在不同的患者群具有的特定作用機制(例如作用于血清素或多巴胺能傳遞)。
Bossinger等在美國專利3,265,728(通過引用結合到本文)中介紹了用于治療中樞神經系統的下式結構的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮定、鎮靜以及放松肌肉的特性 其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個碳的羥烷基；R3為氫或1-2個碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國專利3,313,692(通過引用結合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導鎮靜和肌肉放松的方法，該方法通過給予下式化合物 其中W為少于4個碳原子的脂肪族基團；R1為芳族基團；R2為氫或少于4個碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個碳原子的烷氧基或者為以下基團 其中B為包括雜環基、脲基和肼基的有機胺基以及-N(r3)2，其中R3為氫或少于4個碳原子的烷基。
Choi等在美國專利6,103,759(通過引用結合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預防中樞神經系統病癥(包括抽搐、癲癇、中風和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經系統疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經保護藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結構式如下 其中主要含有一種對映異構體；其中苯環在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對映異構體形式和對映異構體混合物，其中在混合物中主要含有一種對映異構體；優選主要的一種對映異構體達到約90％或90％以上；最優選約98％或98％以上。
先前還沒有關于將式(I)或式(II)的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于預防或治療精神病的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認知的藥理學特性，這種特性顯示式(I)或式(II)化合物可用于預防或治療精神病。因此，本發明的目的是公開一種使用式(I)或式(II)的化合物預防或治療精神病的方法。
發明概述本發明涉及預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物
式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發明實施方案包括一種預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含選自式(I)和式(II)的化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備用于預防或治療其需要患者精神病的藥物。
所述方法的實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物。對于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。更優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
發明詳述本發明涉及一種預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物
式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
本方法的一個實施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
對于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。更優選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
本方法的一個實施方案包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中X為氯；優選X在苯環的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優選氫。
對于主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對映異構體達到約90％或90％以上。更優選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對映異構體達到約98％或98％以上。
本方法的一個實施方案包括預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體或主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構體的對映異構體混合物
式(Ib) 式(IIb)對于主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映異構體的對映異構體混合物，優選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對映異構體達到約90％或90％以上。更優選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對映異構體達到約98％或98％以上。
本發明化合物可能存在其它結晶形式，而這樣的形式已經包括在本發明內。
對于本領域技術人員而言，本發明化合物以其外消旋體、對映異構體及對映異構體混合物形式存在是顯而易見的。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯對映異構體在芐基位置含有一個不對稱手性碳原子，它是與苯環相鄰的脂肪族碳(在結構式中用星號表示)。
本發明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號專利(通過引用結合到本文)、Bossinger的’692號專利(通過引用結合到本文)和Choi的’759號專利(通過引用結合到本文)中介紹的方法制備。
對某個分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨立于它們在該分子中其它位置的定義。本領域普通技術人員能夠選擇本發明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學穩定并且很容易用本領域已知技術和本文闡述的方法合成的化合物。
本發明涉及一種預防或治療其需要患者精神病的方法。精神病包括但不限于精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫學病癥引起的精神障礙、物質誘導性精神病或其它未分類型精神障礙。更具體地講，精神分裂癥包括但不限于妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥和未分類型精神分裂癥。
本發明方法的一個實例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，所述組合物中包含選自式(I)和式(II)的化合物和藥學上可接受的載體。本發明方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備預防或治療精神病的藥物。
本發明方法的另一個實例包括給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預防或治療精神病的藥物。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以通過任何常規的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(ip)、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對神經系統直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過顱內或脊柱內探針或導管經腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或近脊髓給藥。對本領域熟練技術人員顯而易見的是任何能產生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發明。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優選的治療有效量可以為約0.01m/Kg/劑至約5m/Kg/劑。因此，例如對于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據患者的需要(包括與所治療的特定患者相關的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑濃度、疾病狀態的發展和給藥方式與時間)以及使用的具體式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物而變化。
本領域熟練技術人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調整劑量達到適當的治療水平。可以每天給藥也可以后周期性給藥。優選口服或胃腸外給予用于治療精神病的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物。
依照本發明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時間單獨給藥，也可以以分開的組合物或單一的組合物形式同時給藥。選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總日劑量連續給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應當理解本發明已包括所有這樣的連續、同時或交替治療的方法和方案，因此術語“給藥”應據此進行解釋。
本文所用術語“患者”是指成為治療、觀察或試驗對象的動物，優選哺乳動物，最優選人類。
本文所用術語“治療有效量”是指活性化合物或藥物在組織系統、動物或人體引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋找的生物學或醫學反應的劑量，所述反應包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。
本文所用術語“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產生的任何產品。
為了制備本發明藥用組合物，將活性成分式(I)或式(II)化合物與藥用載體按照常規藥學混合技術緊密混合，其中載體可以根據給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要劑型而采用各種不同的形式。合適的藥學上可接受的載體在本領域眾所周知。部分藥學上可接受的載體的說明可以參見American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經修訂增補的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器或栓劑，通過口服、鼻內、舌下、眼內、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥。或者，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內注射的制劑。
在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時釋放以及緩釋的制劑)的藥用組合物時，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標準技術進行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合。可咀嚼的固體劑型中可以加入甜味劑和調味劑來改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識別或美觀，固體劑型中可以添加或應用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質一起配制以提供具有治療學釋放特征的藥用活性物質的準確且適當的劑量。
在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時，可使用任何常見的藥學介質或賦形劑。由此，對于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學上可接受的潤濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調節劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分。可以加入本發明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調味乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。
生物學試驗實施例用于預防或治療精神病的式(I)和式(II)化合物的活性用以下試驗實施例評價，這些實施例是用于示例性說明本發明而非對本發明的限制。
實施例1DOI-誘導性搖頭模型在治療血清素系統有直接或間接缺陷的某些精神病和精神分裂癥患者群時，給予DOI的嚙齒動物用作模型評價非典型的抗精神病藥的潛在效能。
雄性NIH瑞士小鼠在購買時體重18-21g，購自Harlan SpragueDawley，Inc.(Prattville，AL)。將它們各自單獨養于金屬網籠中，溫度21-23℃，自動進行12/12小時光/黑夜循環。除了試驗期間外，所有鼠可自由獲取5001 Rodent Chow(Purina Mills，Brentwood，MO)以及飲水。遵守實驗室動物飼養原則(NIH出版號85-23，1985年修訂)。
將DOI(購自Sigma，St.Louis，MO)溶于鹽水，中和至PH～7.4，ip注射體積為10ml/kg體重。注射在每次試驗前30-45min制備。甲基纖維素(0.5％，Sigma)用作口服給藥溶媒。所有試驗在當天上午10點至下午4點之間進行。小鼠在實驗前一天晚上禁食。
式(Ib)、式(IIb)的對映異構體或溶媒以10μg-100mg/kg的不同濃度口服給予。在給予溶媒或式(Ib)或式(IIb)的對映異構體45分鐘后，給小鼠注射鹽水或DOI(ip，5mg/kg)。給予DOI后立即將小鼠放在用透明聚碳酸酯做的隔離觀察圓柱體中(直徑27cm，深55cm)。由有經驗的觀察者手持機械計數器記錄隨機的搖頭(或抽搐)次數。
對搖頭反應連續計數10分鐘。
DOI-誘導性搖頭模型分析所有數據表達為平均值±SEM。溶媒組的平均搖頭次數表達為100％。用式(Ib)或式(IIb)的對映異構體處理組的DOI-誘導性搖頭次數表達為相對溶媒組的抑制百分率。用Student t檢驗完成顯著性差異的統計學分析。
溶媒組的平均搖頭次數為7.95+0.2，在5 mg/kg DOI(ip)處理的382只小鼠獲得數據前后一致。式(Ib)對映異構體抑制DOI-誘導性搖頭的頻率具有劑量依賴性，在100mg/kg劑量時具有76％的最大抑制作用。在用式(IIb)對映異構體處理的小鼠觀測到類似效果，但是效果略差，在100mg/kg劑量時對DOI-誘導性搖頭具有43％的最大抑制作用。
表1試驗數據總結(n為每組小鼠數量)
表1％抑制作用
實施例2前脈沖抑制作用模型式(Ib)對映異構體對前脈沖抑制作用(PPI)的恢復作用與苯環己哌啶(PCP)對PPI的破壞性作用比較。PCP為一種NMDA拮抗劑，對人具有很寬范圍的擬精神病作用。PCP引起的PPI破壞可以通過某些非典型抗精神病藥恢復例如氯氮平、奧氮平和喹硫平。
Sprague-Dawley雄性大鼠分為兩組或三組飼養，保持在控制溫度的環境中，12h12h光線循環。除了行為測試期間，大鼠可自由進食和飲水。在行為分析前，每天處理大鼠若干天，使其對處理壓力不敏感。
使用SR-LAB驚愕系統控制聽覺刺激和背景噪音水平，監測驚愕反應(±1毫秒)。反應平均幅度為使用的主要依賴性可變量。根據在短暫匹配期檢測的基準平均PPI，將大鼠(n＝20)分組。在藥物測試前兩天進行的基準平均PPI測試包括爆發12次118 dB[A]的噪音，時間40毫秒，接著爆發3次12 dB[A]的噪音，時間40毫秒。
大鼠預先用式(Ib)以5、15和45mg/kg(p.o.)處理，110min后用PCP(1.5mg/kg，s.c.)的鹽水溶液以1ml/kg的體積處理。將大鼠放入單獨驚嚇室10min后測試。氯氮平(7.5mg/kg)用作陽性對照。測試在有70dB[A]的背景噪音下完成，進行一系列的驚嚇試驗，包括以下若干條件1)爆發118dB[A]噪音40毫秒，或2)先爆發前脈沖(爆發118dB[A]的噪音20毫秒)，間隔100毫秒后爆發118dB[A]噪音40毫秒。
聯機在線同時從眾多的驚嚇室收集數據，并用Statview 5.0統計軟件分析。此研究結果顯示用式(Ib)對映異構體(達到45mg/kg)急性處理不能顯著阻斷PCP的PPI-破壞作用。在此研究中，式(Ib)對映異構體對降低驚愕程度也不具有有序的劑量依賴性。
雖然前述說明書公開了本發明的原理并提供了說明性實施例，但是應當理解的是實施本發明包括所有常規變化、改動和/或改進方法，它們都屬于以下權利要求書以及其等同內容范疇。
權利要求
1.一種預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權利要求1的方法，其中X為氯。
3.權利要求1的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
4.權利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
5.一種預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的對映異構體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對映異構體的對映異構體混合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權利要求5的方法，其中X為氯。
7.權利要求5的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
8.權利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
9.權利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約90％或90％以上。
10.權利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對映異構體達到約98％或98％以上。
11.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對映異構體為選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體 式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權利要求11的方法，其中X為氯。
13.權利要求11的方法，其中X在苯環的鄰位取代。
14.權利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
15.權利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體達到約90％或90％以上。
16.權利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對映異構體達到約98％或98％以上。
17.權利要求5的方法，其中選自式(I)和式(IIt)的對映異構體為選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體 式(Ib) 式(IIb)
18.權利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體達到約90％或90％以上。
19.權利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對映異構體達到約98％或98％以上。
20.權利要求1或5的方法，其中精神病選自精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共享型精神障礙、一般醫學病癥引起的精神障礙、物質誘導性精神障礙或其它未分類型精神障礙。
21.權利要求20的方法，其中精神分裂癥選自妄想型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、精神分裂癥后抑郁癥、殘余型精神分裂癥、單純型精神分裂癥或未分類型精神分裂癥。
22.權利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01 mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發明涉及預防或治療精神病的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5個選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R
文檔編號A61K31/27GK1505507SQ02808923
公開日2004年6月16日 申請日期2002年2月21日 優先權日2001年2月27日
發明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼, C R 普拉塔-薩拉曼, 特伊曼 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司