專利名稱：一種軟膠囊藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含鹽酸氟桂利嗪的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強鹽酸氟桂利嗪有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術：
鹽酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)為選擇性鈣離子拮抗劑，用于大腦與外周循環障礙的維護治療以及偏頭痛等疾病的治療，口服并經胃腸道吸收是其首選給藥途徑，目前已有片劑、膠囊劑和口服液等口服劑型(參見李揚等，中國藥房，2000，11(3)120-122；同濟醫科大學學報，2001，30(2)137-141；和CN1109333A)。
本領域技術人員熟知，固體制劑需要經歷崩解、溶出、吸收的過程，這對于難溶性藥物的效力發揮是十分不利的，而口服液無法準確分割劑量、攜帶不方便且不穩定。不幸的是，鹽酸氟桂利嗪即屬于水難溶性藥物(1g藥品在100-1000ml水中溶解)。市售鹽酸氟桂利嗪膠囊的使用說明書指出，口服氟桂利嗪后，2-4小時左右血藥濃度達峰值，這難以滿足偏頭痛等疾病的患者對盡快緩解癥狀的迫切需求。因此，開發出能夠快速發揮治療作用的鹽酸氟桂利嗪口服制劑成為本領域技術人員面臨的一個技術問題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問題技術方案。然而，迄今為止，沒有人對鹽酸氟桂利嗪軟膠囊劑型的研制提供科學的依據。以公開號為CN139189A的中國專利申請為例，申請人披露了一種鹽酸氟桂利嗪的膠丸技術，聲稱“鹽酸氟桂利嗪以液體狀態密封在膠丸內”，但是并沒有指明液體的真實具體狀態。本發明人通過大量實驗，試圖重現其發明。令人遺憾的是，本發明人發現CN139189A的技術存在以下實質缺陷1)所獲得液體為非透明狀態，其中液體基質中混有未溶解藥物的結晶。本領域技術人員熟知，藥物的晶型與藥效和藥物毒副作用密切相關，溶液中存在的結晶藥物經常會發生晶型改變或藥物聚集，這樣就存在著使藥效降低或毒副作用增加的可能性；2)CN139189A披露的技術不能負載臨床需求量的活性成分。例如，其制得的每粒膠丸重400-600mg，而每粒膠丸中的鹽酸氟桂利嗪含量，按氟桂利嗪計僅為0.5mg(輔料幾乎占100％)。而在此之前的已有制劑規格為5mg或10mg(按氟桂利嗪計)且每天服用量為10-20mg(按氟桂利嗪計)，這表明按CN139189A所制備的藥物每天使用量高達20-40粒，這極大地增加了患者的經濟負擔和不順從性。
3)根據CN139189A的描述，本領域技術人員難于預測并實施該申請人所述的“它以液體形態密封在膠丸內，它能夠保證該藥物在人體內的溶出速率相對穩定，并能夠保證其生物利用度”，因此這種技術應視為是對已有技術的劣化。
因此，本領域技術人員很容易理解、也迫切地希望開發出氟桂利嗪類藥物的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。

發明內容
本發明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的鹽酸氟桂利嗪作為活性成分。在上下文中，可以理解的是，所述活性成分不限于氟桂利嗪的鹽酸鹽，并包括藥學上可以接受的除鹽酸以外的無機酸鹽、有機酸鹽，氨基酸鹽，首選采用無機酸鹽，還包括氟桂利嗪或其衍生物或其各種酯類(即氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯)，例如桂利嗪、甲磺酸氟桂利嗪、氟桂利嗪磷酸酯等。
如上所述，鹽酸氟桂利嗪屬于難溶性藥物，當其以非完全溶解狀態負載于軟膠囊中時，很難保持有效的治療濃度并受個體患者條件的極大影響。但是，當為了獲得澄明溶液而采用常規溶劑時，會使軟膠囊體系發生難以預計的麻煩，例如軟膠囊內容物泄漏、藥物遷移、溶劑遷移、膠皮變性致使崩解不合格而造成藥物無法釋放不起效等。因此，首先要提供適于配制軟膠囊的液體組合物，該組合物應是穩定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。
我們對鹽酸氟桂利嗪的理化性質進行了深入的研究，特別是通過對軟膠囊中基質和表面活性劑等輔料的篩選和組方，有效地解決上述問題，在此基礎上的進一步研究，即完成了本發明。與現有的硬膠囊劑相比，本發明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達峰值，且相對生物利用度顯著提高，這種效果是本領域技術人員無法預測的。
在本發明的一個實施方案中，為了更好的促進活性成分溶出，并由此提高其生物利用度，在所述軟膠囊劑的內容物中添加了表面活性劑。所述表面活性劑選自司盤類、吐溫類、芐澤類、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氫化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、(氫化)豆磷脂、(氫化)卵磷脂、(脫氧)膽酸鈉、C1-C15的醇以及其酯和醚類、或它們的混合體系。優選吐溫80、PVP、1，2或1，3-丙二醇、甘油、甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克，或它們的混合體系。加入上述表面活性劑后，所述軟膠囊劑長期放置后沒有出現混濁、析晶等不利現象，這對保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認為，本發明制劑除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準確、貯存穩定等特點之外，還具有內容物穩定、迅速達峰值和生物利用度顯著提高的優點。
在本發明的另一實施方案中，所述軟膠囊劑中任選還包含水性基質為內容物，所述水性基質選自聚乙二醇及其酯和醚類，C1-C20醇以及其酯和醚類(包括其脫水物)或它們的混合體系。優選聚乙二醇200-1000、山梨醇、脫水山梨醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、二甲基異山梨醇或它們的混合體系。
在本發明軟膠囊劑的內容物組成中，主要組分的重量配比為活性成分/表面活性劑/基質＝0.1-10∶1-300∶0-300，優選重量配比為活性成分∶表面活性劑∶基質＝0.15-8∶5-200∶2-200，更優選為活性成分∶表面活性劑∶基質＝0.2-5∶10-100∶5-100。其中，本發明活性成分的含量按氟桂利嗪計。
在一個實施方案中，本發明軟膠囊劑包括1)鹽酸氟桂利嗪(或其可藥用鹽或酯)，含量(按氟桂利嗪計)在1-50mg，優選1.5-35mg，更優選為2.5-20mg；和2)水溶性基質，優選聚乙二醇類，含量為0-3000mg，優選20-2000mg；和3)表面活性劑，例如C1-C6醇或吐溫類(例如吐溫-80)，含量為10-2000mg，優選50-1000mg；和任選的4)輔助表面活性劑，例如C1-C15的醇，PVP，優選甘油、1，2-丙二醇，含量為10-2000mg，優選100-1000mg。
在濕度不恰當的條件下，以PEG-400為基質的軟膠囊，它會吸收軟膠囊皮中的水分來達到自身水分的平衡，最高可以達到20％，而存在于PEG基質中的藥物也會隨基質中水分的遷移而遷移或被稀釋(表現為含量的忽高忽低)。因此，在另一個實施方案中，本發明軟膠囊劑內容物包括1)含量(按氟桂利嗪計)為1-50mg，優選1.5-35mg，更優選為2.5-20mg；和2)表面活性劑，例如吐溫類(例如吐溫-80)，含量為10-3000mg，優選50-2000mg；和任選的3)輔助表面活性劑，例如C1-C15醇，PVP，優選甘油、1，2-丙二醇、山梨醇，含量為10-2000mg，優選100-1000mg。
目前臨床上有關鹽酸氟桂利嗪與其它活性成分聯用的有益效果的教導(例如參見浙江中西醫結合雜志，2004年1期；中國新藥與臨床雜志，1997年5期；廣東醫學院學報，1999年2期；醫藥導報，2001年7月第20卷第7期；河北實用神經疾病雜志，2001年6期等)，但是至今尚未有人暗示或明確教導同時包含鹽酸氟桂利嗪和其它活性成分的口服制劑。本發明提供了這種技術，成功地在鹽酸氟桂利嗪軟膠囊中加入了其它活性成分，例如雙氫麥角(毒)堿、丙戊酸鈉、山(東)莨菪堿、賽庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、鎮痛藥(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、川芎嗪、藻酸雙脂鈉、心得安、洛美利嗪、各種維生素、乙酰半胱氨酸、中藥提取物(例如丹參提取物)或其提取物活性成分等，以提高鹽酸氟桂利嗪的療效，和/或克服口服鹽酸氟桂利嗪后的不良反應，和/或達到協同作用。
本發明軟膠囊劑中的其他輔料可包括抗氧劑等，其重量百分含量占0-20％。
本發明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優選明膠；一般選擇水為溶劑；為解決軟膠囊穩定性差、滲油以及崩解慢的缺點，本發明采取對所選用的膠料控制粘度、含鐵量和動力參數來達到嚴格篩選囊材的目的。
另外，醛類物質和明膠自氧化過程均可以使明膠發生交聯而影響崩解，為克服這些影響因素，采用在囊材中加入適量增塑劑和緩沖劑，經過大量的試驗，成功地克服了上述軟膠囊的缺陷。其中增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環糊精、淀粉(包括淀粉深加工產品或淀粉的衍生物)類、各種酸等，優選甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、檸檬酸、甘氨酸。緩沖劑包括各種鹽、酸以及混合物本品囊材的各成分重量組成通常為比例為膠料/增塑劑/水＝1.0∶0.05-2.0∶0.1-2.5。優選1.0∶0.3-1.0∶0.7-1.5。膠液pH在1.0-12.0，優選在2.5-8.0、最終膠殼含水量在0.5％-25％，優選1％-10％。
為使膠囊更穩定以及感覺更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
本發明對軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領域常規方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現有的任意形狀。本發明軟膠囊劑中的內容物每粒重50-5000mg，優選200-1000mg，更優選300-700mg。
實施例1處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪6PEG-400100山梨醇 100吐溫-8080甘油 50總計 336工藝取處方量PEG-400、山梨醇、吐溫-80及甘油，在40℃左右充分攪拌使完全溶解并混合均勻，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實施例2
處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 5PEG-400 2001，2丙二醇 100總計 305工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400及1，2-丙二醇，在40℃左右充分攪拌，使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實施例3處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 7PEG-400 1001，2丙二醇100吐溫-80 65總計 272工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐溫-80及1，2-丙二醇，在40℃左右攪拌使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實施例4處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 4PEG-400 100吐溫-80 80總計 184工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐溫-80，在30-40℃條件下攪拌使藥物完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實施例5處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪8吐溫-80 1001，2丙二醇 200PVP 50總計358工藝取處方量鹽酸氟桂利嗪，加入吐溫-80及1，2-丙二醇，在室溫下攪拌使藥物完全溶解，加工成成品。
實施例6處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 12PEG-400200PEG-1000 50脫水山梨醇脂肪酸酯 1501，2丙二醇 150聚氧亞乙基醇 30甘油三酯 80總計 672工藝取處方量PEG-400、PEG-1000、1，2丙二醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基醇及甘油三酯，在40℃左右充分攪拌使完全溶解并混合均勻，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，冷至室溫后加工成軟膠囊。
實施例7
處方組分含量(mg/膠囊/粒)磷酸氟桂利嗪7吐溫-80 701，2丙二醇 150總計227工藝取處方量磷酸氟桂利嗪，加入吐溫-80及1，2-丙二醇，在室溫下攪拌使藥物完全溶解，加工成成品。
實施例8處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪3尼莫地平20乙醇1吐溫-80 210二甲基異山梨醇 60甘油45總計339工藝取處方量吐溫-80、二甲基異山梨醇及甘油，在40℃左右充分攪拌使完全溶解并混合均勻，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解；備用。
另取處方量尼莫地平，加乙醇溶解，加入上述備用液中，充分攪拌均勻后加工成軟膠囊。
實施例9處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 3丹參提取物100
PEG-400 300甘油20吐溫-80 100蜂蠟11卵磷脂 100氫化棕櫚油 100總計734工藝取處方量丹參提取物，充分研磨，過200目篩后，備用。
取處方量PEG-400、甘油、吐溫-80，在40℃左右充分攪拌使混合均勻，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，加入備用的丹參提取物冷至室溫后，加入蜂蠟、卵磷脂及氫化棕櫚油，混合均勻后加工成軟膠囊。
比較試驗1崩解試驗按中國藥典2000年版二部附錄中測定崩解時限檢查法的方法，對按實施例1的方法制備的樣品進行測定。測定數據見表1。
比較試驗2體外溶出試驗按中國藥典2000年版二部附錄(XC第二法)中測定溶出度的方法，對按實施1的方法制備的樣品進行測定。以500ml鹽酸溶液為溶出介質，采用高效液相色譜法進行測定，其中以基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺(70∶30∶0.15∶0.1)為流動相；檢測波長254nm；以峰面積按外標法計算。數據見表1比較試驗3生物利用度采用高效液相色譜-熒光檢測法，測定單次口服國產鹽酸氟桂利嗪膠囊(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)、按CN139189A方法制備的樣品、實例1樣品與參比制劑(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)的相對生物利用度，采用3p97處理數據對三者與參比制劑的相對生物利用度進行評價。結果表明，本發明制劑顯著改善體內吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優于現有氟桂利嗪硬膠囊制劑。
表1比較試驗結果

權利要求
1.一種含藥軟膠囊劑型，包括a.活性成分按氟桂利嗪計，含量為1-50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯；b.含量為10-5000mg的表面活性劑。
2.根據權利要求1的軟膠囊劑型，所述表面活性劑選自司盤類、吐溫類、芐澤類、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氫化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、豆磷脂、氫化豆磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、C1-C15的醇以及其酯和醚類、或它們的混合體系。
3.根據權利要求1的軟膠囊劑型，所述表面活性劑選自吐溫80、PVP、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、普朗尼克，或它們的混合體系，其含量為10-5000mg。
4.根據權利要求1-3之一的軟膠囊劑型，進一步包括C1-C15的醇以及其酯和醚類，其含量為10-2000mg。
5.根據權利要求4的軟膠囊劑型，所述C1-C15的醇以及其酯和醚類為1，2或1，3-丙二醇、甘油、或甘油三酯，其含量為100-1000mg。
6.根據權利要求1-5之一的軟膠囊劑型，進一步包括水溶性基質，其含量為0-3000mg。
7.根據權利要求6的軟膠囊劑型，所述水溶性基質選自聚乙二醇及其酯和醚類，C1-C20醇以及其酯、醚類、脫水物，或它們的混合體系。
8.根據權利要求7的軟膠囊劑型，進一步含有選自雙氫麥角堿、雙氫麥角毒堿、丙戊酸鈉、山莨菪堿、東莨菪堿、賽庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、鎮痛藥、川芎嗪、藻酸雙脂鈉、心得安、洛美利嗪、各種維生素、乙酰半胱氨酸、中藥提取物的活性成分。
9.根據權利要求1-8之一的軟膠囊劑型，所述氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯是指其酸加成鹽，其含量為1.5-35mg。
10.根據權利要求1-8之一的軟膠囊劑型，所述酸加成鹽是指鹽酸氟桂利嗪，其含量為2.5-20mg。
全文摘要
本發明涉及包含鹽酸氟桂利嗪的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強鹽酸氟桂利嗪有益效果的軟膠囊劑型。它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
文檔編號A61K31/495GK1686133SQ20051005978
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月1日 優先權日2005年4月1日
發明者徐新盛, 文艷秋 申請人:徐新盛, 文艷秋