專利名稱：順-ftc的多晶型物及其它晶型的制作方法
技術領域：
本發明涉及(-)_和(±)_順-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羥甲基)-1，3_氧硫雜環戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮)的多晶型物及其它晶型，其藥物組合物及這些組合物的應用。
背景技術：
各種合成核苷(例如AZT、D4T、DDI和DDC)在體內或體外抑制HIV復制的成功導·致研究人員在20世紀80年代后期設計和試驗用雜原子取代核苷的3'-位碳原子得到的核苷。Norbeck等公開了(±) _1_[順_ (2，4)-2-(羥甲基)-4-二氧雜環戊烷基]胸腺嘧啶(稱作(±)_ 二氧雜環戊烷-T)具有適度的抗HIV活性(EC5tl為20μπι，ΑΤΗ8細胞)，而且在200 μ m的濃度對于未感染的對照細胞無毒性。Tetrahedron Letters 30 (46), 6246 (1989)。授予BioChem Pharma, Inc.，的歐洲專利申請337713和美國專利5，041, 449公開了具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-4-取代-1，3- 二氧雜環戊烷。PCT申請PCT US9I/09124和PCT US 93/08044公開了用于治療HIV感染的分離的β _D_1，3-二氧雜環戊烷基核苷。W94/09793公開了使用分離的β -D-I，3- 二氧雜環戊烷基核苷治療HBV感染。美國專利5，047，407和歐洲專利申請0382526 (也是授予BioChem Pharma, Inc.)披露一些外消旋的2-取代-5-取代-I，3-氧硫雜環戊烷核苷具有抗病毒活性，而且特別提到2-羥甲基-5-(胞嘧啶-I-基)-I，3-氧硫雜環戊烷(下面稱作BCH-189)的外消旋混合物有與AZT近似相同的抗HIV活性，但毒性較小。稱作3TC的BCH-189的(-)對映異構體(美國專利5，539，116，Liotta等)現已在美國市場銷售，用于治療人類中的HIV。還參見EP 513200B1。還已披露，(-)_(順)_FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羥甲基)-1，3_氧硫雜環戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮(2R-順)或0-1^-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環戍燒)具有強有力的HIV活性。參見Schinazi, et al. , “Selective Inhibitionof Human Immunodeficiency Viruses by Racemates and Enantiomers of cis_5_Fluoro-1- [2- (Hydfoxymethyl) - I，3-0xathiolane-5-Fluoro_l - [2_ (Hydroxymethyl) - I，3-0xathiolane-5-y 1 Cytosine”Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992 年 11月號，2423-2431 頁。還可參見美國專利 5，814，639、5，914，331、5，210，085、5，204，446，WO91/11186和WO 92/14743。(_)-順-FTC的化學結構示出如下:
權利要求
1.(-)-順-FTC的一種多晶型化合物，其中該化合物在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，.24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 順-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，.21. 7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-順-FTC)。
2.權利要求I的化合物，該化合物是II型(-)_順-FTC。
3.權利要求I的化合物，該化合物是III型(-)_順-FTC。
4.權利要求I的化合物，該化合物是基本上純的II型(-)_順-FTC。
5.權利要求4的化合物，該化合物的純度至少為97%。
6.權利要求I的化合物，該化合物是基本上純的III型(-)_順-FTC。
7.權利要求6的化合物，該化合物的純度至少為97%。
8.一種含有(-)_順-FTC的多晶型化合物和可藥用載體的藥物組合物，其中該化合物在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，.24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 順-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，.21.7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-順-FTC)。
9.用包括以下步驟的方法制備的一種(-)_順-FTC的多晶型物 a)將I型(-)_順-FTC熔化，和 b)將熔化的(-)_順-FTC重結晶， 其中該I型(-)_順-FTC在粉末X射衍射圖中顯示以下角度位置(2Θ)的特征峰14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，.22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。
10.權利要求9的(-)-順-FTC的多晶型物，其中該方法還包括將重結晶的FTC冷卻至低于約96 °C。
11.利用包括將II型(-)_順-FTC多晶型物冷卻至低于約96°C的方法制備的(-)-順-FTC多晶型物，其中該II型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14.7° ±0.1°，16.7° ±0.1°，19. 6 ° ±0.1° ,21. I ° ±0. I °，.21. 8° ±0.1° ,24. 6° ±0.1°，和 25. 6° ±0.1°。
12.利用包括將III型㈠-順-FTC多晶型物加熱至高于約112V的方法制備的(-)_順-FTC多晶型物，其中該III型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14· 5° ±0·1°，16·7° ±0·1°，19·6° ±0·1°，20·4° ±0.1°，.21. 4° ±0.1° ,21. 7° ±0.1° ,25. 2° ±0.1°，和 26. 2° ±0.1°。
13.一種制備(-)_順-FTC多晶型物的方法，包括: a)將I型(-)_順-FTC熔化；和 b)將熔化的(-)_順-FTC重結晶， 其中該I型(-)_順-FTC在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2Θ)的特征峰.14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，.22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。
14.權利要求13的方法，其中該方法還包括將重結晶的FTC冷卻至低于約96°C。
15.一種制備(_)-順-FTC多晶型物的方法，包括將II型(_)-順-FTC多晶型物冷卻至低于約96°C，其中該II型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14.7。 ±0.1°，16.7° ±0.1°，19.6° ±0.1°，21.1。 ±0.1°，21.8° ±0.1°，24.6?！?. I。，和 25. 6。±0. I。。
16.-種制備(-)-順-FTC多晶型物的方法，包括將III型㈠-順-FTC多晶型物加熱至高于約112°C，其中該III型多晶型物在粉末X射線圖中顯示以下角度位置(2Θ)的特征峰14.5。±0.1。，16.7?！?.1。，19.6?！?.1。,20.4° ±0.1。,21.4° ±0.1。，21. 7° ±0.1° ,25. 2° ±0.1° 和 26. 2° ±0.1°。
17.用包括以下步驟的方法制備的(±)_順-FTC的一種晶型 a)將第一種晶型的(±)_順-FTC溶于水中，和 b)將溶解的(±)_順-FTC重結晶。
18.權利要求17的(±)_順-FTC的晶型，其中該方法還包括將重結晶的(±)_順-FTC脫水。
19.權利要求17的(±)_順-FTC的晶型，其中第一種晶型的(±)_順-FTC以順-FTC的組合物形式存在，組合物中含有最高達98%的(+)或(-)型對映異構體。
20.(±)-順-FTC倍半水合物。
21.基本上純形式的(±)_順-FTC倍半水合物。
22.純度至少為97%的(±)_順-FTC倍半水合物。
23.含有(±)_順-FTC倍半水合物和可藥用載體的藥物組合物。
24.脫水的(±)-順-FTC倍半水合物。
25.基本上純形式的脫水的(±)_順-FTC倍半水合物。
26.純度至少為97%的脫水的(±)-順-FTC倍半水合物。
27.含有脫水的(±)_順-FTC倍半水合物和可藥用載體的藥物組合物。
28.(±)_順-FTC的一種晶型，該晶型在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰11.5° ±0.1°，13.4° ±0.1°，19. I ° ±0.1°，20. 3 ° ±0. I °，20.8° ±0.1° ,21. 5° ±0.1° ,21. 9° ±0.1°，和 30. 9° ±0.1°。
29.(±)_順-FTC的一種晶型，該晶型在粉末X射線衍射圖中顯示以下角度位置(2 Θ )的特征峰12.3° ±0.1°，14.0° ±0.1°，20. 7 ° ±0.1°，22. 6 ° ±0. I °，23.3° ±0. 1°，和 25. 5° ±0. 1°。
30.一種制備(±)_順-FTC的一種晶型的方法,包括 a)將第一種晶型的(±)_順-FTC溶于水中，和 b)將溶解的(±)_順-FTC重結晶。
31.權利要求30的方法，該方法還包括將重結晶的(±)_順-FTC脫水。
32.權利要求30的方法，其中(±)_順-FTC的第一種晶型以順-FTC的組合物形式，組合物中含最高達98%的(+)或(-)對映異構體。
33.無定形的(-)_順-FTC。
34.基本上純形式的無定形(-)-順-FTC。
35.純度至少為97%的無定形(-)-順-FTC。
36.含有無定形(-)_順-FTC和可藥用載體的藥物組合物。
37.一種制備無定形(-)_順-FTC的方法，包括 a)將(-)_順-FTC熔化，和 b)將熔體驟冷以避免重結晶。
38.權利要求37的方法，其中還包括將無定形的(_)-順-FTC冷卻至低于約96°C。
39.一種治療HIV的方法，包括對感染HIV的患者施用治療有效量的權利要求I化合物。
40.一種治療HBV的方法，包括對感染HBV的患者施用治療有效量的權利要求I化合物。
41.一種治療HIV的方法，包括對感染HIV的患者施用治療有效量的(±)-順-FTC倍半水合物，脫水的(±)_順-FTC倍半水合物，或無定形的(-)-順-FTC。
42.一種治療HBV的方法，包括對感染HBV的患者施用治療有效量的(±) _順-FTC倍半水合物，脫水的(±)_順-FTC倍半水合物，或無定形的(-)-順-FTC。
43.權利要求I的化合物在制備用于治療HIV的藥物中的應用。
44.權利要求I的化合物在制備用于治療HBV的藥物中的應用。
45.(±)-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC或無定形的(_)-順-FTC在制備用于治療HIV的藥物中的應用。
46.( + )-順-FTC倍半水合物、脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC在制備用于治療HBV的藥物中的應用。
47.一種藥物組合物，其中含有用于治療HIV的權利要求I化合物。
48.一種藥物組合物，其中含有用于治療HBV的權利要求I化合物。
49.一種藥物組合物，其中含有用于治療HIV的(±)_順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(_)-順-FTC。
50.—種藥物組合物，其中含有用于治療HBV的(±)_順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(_)-順-FTC。
51.一種用于治療HIV的含權利要求I化合物的藥物組合物。
52.一種用于治療HBV的含權利要求I化合物的藥物組合物。
53.一種用于治療HIV的藥物組合物，其中含有(±)_順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(_)-順-FTC。
54.一種用于治療HBV的藥物組合物，其中含有(±)_順-FTC倍半水合物，脫水的(±)-順-FTC倍半水合物或無定形的(_)-順-FTC。
55.含權利要求I化合物的藥物組合物在治療HIV中的應用。
56.含權利要求I化合物的藥物組合物在治療HBV中的應用。
57.含有(±)_順-FTC倍半水合物、脫水的(±)_順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC的藥物組合物在治療HIV中的應用。
58.含有(±)_順-FTC倍半水合物、脫水的(±)_順-FTC倍半水合物或無定形的(-)-順-FTC的藥物組合物在治療HBV中的應用。
全文摘要
本申請提供了順-FTC的多晶型物及其它晶型，提供了被稱作無定形(-)-FTC和II型及III型(-)-順-FTC的(-)-順-FTC固體相，它們在X射線粉末衍射圖、熱性質和制備方法方面與I型不同。還提供了(±)-順-FTC(即，外消旋的順-FTC)的一種水合晶型及該水合物的脫水形式，類似地可根據X射線粉末衍射圖、熱性質及制備方法與FTC的其它晶型區分。這些FTC晶型可用于制備其它晶型的FTC，或用于藥物組合物中。這些晶型的特別優選的用途是用于治療HIV或乙型肝炎。
文檔編號A61P1/16GK102911166SQ20121014687
公開日2013年2月6日 申請日期2002年3月1日 優先權日2001年3月1日
發明者K·R·法雷斯, D·勞, Y·胡 申請人:基利得科學公司, 雅培制藥有限公司