專利名稱：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪衍生物,其制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制備方法及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)認(rèn)識到，興奮性氨基酸，特別是谷氨酸在神經(jīng)原可塑性的生理學(xué)過程以及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)理中起著重要的作用。病理生理學(xué)研究已清楚表明，谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與早老性癡呆的發(fā)展有著緊密的關(guān)系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年來的大量工作表明存在興奮性氨基酸受體的亞型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體似乎在很大程度上與生理學(xué)神經(jīng)原興奮性現(xiàn)象有關(guān)，特別是與記憶過程中的那些現(xiàn)象有關(guān)。例如，業(yè)已表明，學(xué)習(xí)與在海馬中AMPA和其受體的結(jié)合的增加有關(guān)，而海馬是大腦中對于記憶和認(rèn)知過程所必需的一個(gè)區(qū)域。類似地，益智劑如縮氨脲近年來已被認(rèn)同以正向方式調(diào)節(jié)神經(jīng)原細(xì)胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)了具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物具有這種相同的作用機(jī)理，并可改善記憶行為(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74是這些新的藥理學(xué)試劑中最具活性的化合物。
最后，歐洲專利申請EP 692 484描述了一種苯并噻二嗪化合物，其具有對AMPA流的促進(jìn)作用，專利申請WO 99/42456具體描述了多種作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻二嗪化合物。
本發(fā)明描述令人驚奇地，本發(fā)明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不僅是新的，而且表現(xiàn)出對AMPA流的藥理學(xué)活性明顯優(yōu)于在現(xiàn)有技術(shù)中描述的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物的活性。它們可用作用于治療或預(yù)防與以下因素相關(guān)的記憶和認(rèn)知障礙的AMPA調(diào)節(jié)劑年齡、焦慮或抑郁綜合征、進(jìn)行性神經(jīng)變性性疾病、早老性癡呆、皮克氏病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體，以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示芳基或雜芳基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫原子或鹵原子，應(yīng)當(dāng)理解●“芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、單-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基或苯基(任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，●“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)或其中至少有一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
在所述可藥用酸中，可提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在所述可藥用堿中，可提及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
R1O-基團(tuán)優(yōu)選是在攜帶它的苯基的b位置。
優(yōu)選R1為芳基，特別是取代或未取代的苯基。
當(dāng)芳基為取代的苯基時(shí)，取代基優(yōu)選在間位。
優(yōu)選R2基團(tuán)為氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為以下的化合物，即，其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氫乙酯，和其異構(gòu)體。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法。
式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將其用三溴化硼處理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化
其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，或者*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XIII)的化合物
其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定義，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定義， 其中，R1、R2和m如式(I)所定義，如果需要的話，針對基團(tuán)R1的取代基，將式(I/a1)或(I/a2)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)或(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
A表示CR4R5基團(tuán)的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料
其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進(jìn)行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將該化合物的氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，
其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對氮原子脫保護(hù)后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進(jìn)行催化還原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所生成的化合物的羥基通過用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4-MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定義，
將式(XIXb)的化合物--進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定義，獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定義，
如果需要的話，針對基團(tuán)R1的取代基，將式(I/b)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種適宜的惰性、無毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可具體提及那些適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)④浉鄤⑵つw凝膠、注射制劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而改變。其范圍為1-500mg/天，單次或分多次給藥。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
所采用的原料均為公知的產(chǎn)品，或者可按照公知的制備方法制備。
在實(shí)施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)式按照常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜等)確定。
實(shí)施例實(shí)施例17-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物步驟AN-[2-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-4-氯丁酰胺將144mmol三乙胺和包含135mmol 4-氯丁酰氯的30ml四氫呋喃(THF)溶液依次滴加至包含96.4mmol 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺的200mlTHF溶液中。在室溫下攪拌過夜后，蒸出THF并將殘余物加入水中。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相洗滌并干燥。蒸發(fā)后，獲得油狀的目的產(chǎn)物。
步驟B5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪將上述步驟獲得的產(chǎn)物在320ml 1N氫氧化鈉水溶液中在室溫下攪拌過夜。在加入50ml乙酸乙酯后進(jìn)行劇烈攪拌，濾出沉淀出來的目的產(chǎn)物，沖洗并干燥。
步驟C5，5-二氧化物-7-甲氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪將106.5mmol硼氫化鈉加至包含35.5mmol上述步驟獲得的產(chǎn)物的40ml二甲基甲酰胺(DMF)懸浮液中。室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物冷卻，然后向上述混合物中加入150ml冰冷的1N鹽酸。沉淀并過濾出目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)193-198℃步驟D5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-醇在氮?dú)夥障拢瑢?9.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含26.7mmol上述步驟獲得的產(chǎn)物的350ml二氯甲烷懸浮液中。將該溫度保持1小時(shí)，然后，將混合物升至室溫，攪拌過夜。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物后，加入100ml水，劇烈攪拌形成的兩相體系。將形成的懸浮液過濾，將獲得的白色固體用水洗滌，用乙醚洗滌，干燥得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)237-242℃步驟E7-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物將包含0.832mmol上述步驟獲得的化合物、1.66mmol苯基硼酸、1.25mmol醋酸銅、2.5mmol吡啶和100mg分子篩的懸浮液在20ml二氯甲烷(CH2Cl2)中攪拌5小時(shí)。在加入20ml CH2Cl2后，將懸浮液過濾。將濾液蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)混合物洗脫得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)239-243℃
元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.745.108.8510.13實(shí)測值60.675.068.6510.22實(shí)施例27-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α-異構(gòu)體實(shí)施例37-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β-異構(gòu)體實(shí)施例2和3的化合物是通過在手性柱Chiralcel OC上將實(shí)施例1的異構(gòu)體分離得到的，采用的洗脫溶劑為1000/0.5異丙醇/二乙胺混合物。分離后，將每種異構(gòu)體在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/10)混合物洗脫。
實(shí)施例48-苯氧基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照實(shí)施例1所述的方法，采用適宜的原料制得該實(shí)施例的化合物。
熔點(diǎn)184-187℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值60.745.10 8.8510.14實(shí)測值60.245.04 8.6910.09按照實(shí)施例1所述的方法，在步驟E中采用適宜的硼酸制得下述實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例54-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐腈熔點(diǎn)242-245℃
元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值59.814.4312.319.39實(shí)測值59.724.5311.959.61實(shí)施例63-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐腈熔點(diǎn)227-230℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值59.81 4.4312.319.39實(shí)測值59.87 4.5011.799.12實(shí)施例77-(4-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)222-226℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值61.805.49 8.489.70實(shí)測值61.775.54 8.299.38實(shí)施例87-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)190-195℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值61.805.49 8.489.70實(shí)測值62.165.55 8.229.56
實(shí)施例97-(4-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)188-191℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值58.945.248.099.26實(shí)測值59.115.357.909.43實(shí)施例107-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)152-155℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值58.945.24 8.099.26實(shí)測值59.065.37 7.759.12實(shí)施例117-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α異構(gòu)體實(shí)施例127-(3-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1 H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β異構(gòu)體在與實(shí)施例2和3所述相同的條件下，在手性柱上分離實(shí)施例10的化合物獲得實(shí)施例11和12的化合物。
實(shí)施例137-(2-甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)175-176℃元素微量分析
C％H％N％ S％計(jì)算值58.945.24 8.099.26實(shí)測值58.915.34 7.939.26實(shí)施例147-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)195-197℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值53.12 3.937.298.34實(shí)測值53.31 4.057.208.22在與實(shí)施例2和3所述相同的條件下，在手性柱上分離實(shí)施例14的化合物獲得實(shí)施例14a和14b的化合物。
實(shí)施例14a7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，α異構(gòu)體元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值53.123.937.298.34實(shí)測值53.054.297.218.08實(shí)施例14b7-(3-三氟甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，β異構(gòu)體元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值53.123.937.29 8.34實(shí)測值53.244.197.28 8.12
實(shí)施例157-(3-硝基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201-204℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值53.184.1811.638.87實(shí)測值53.534.2311.368.80實(shí)施例167-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201-203℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值47.793.126.197.09實(shí)測值47.903.246.107.07實(shí)施例177-(3-氯苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)194-198℃元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值 54.78 4.317.999.1410.11實(shí)測值 54.92 4.367.919.1510.95實(shí)施例187-(3-乙氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)150℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值59.985.597.778.90實(shí)測值60.115.647.568.61實(shí)施例197-(3-三氟甲氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)175℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值51.003.787.008.01實(shí)測值51.103.826.938.10實(shí)施例207-(1-萘氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)227-229℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.564.957.648.75實(shí)測值65.295.117.378.42實(shí)施例217-(2-萘氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)234-236℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.564.957.648.75實(shí)測值65.314.957.448.66
實(shí)施例227-(3-芐氧基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)179-182℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值65.385.256.637.59實(shí)測值65.555.246.527.25實(shí)施例234-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚由實(shí)施例9所述的化合物作為原料獲得目的產(chǎn)物。即將其溶解于二氯甲烷并在冰浴中冷卻后加至三溴化硼的CH2Cl2溶液(1M)中。在升至室溫并攪拌過夜后，將混合物在冰浴中冷卻。在加入水后，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)，將殘余物過濾，加入乙醚并過濾后得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)175-178℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.824.858.439.65實(shí)測值57.664.838.189.63實(shí)施例243-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯酚在室溫下，在大氣壓下，在20mg鈀碳存在下，于20ml乙醇和10μl濃鹽酸中氫化100mg實(shí)施例22的產(chǎn)物5小時(shí)。過濾并蒸發(fā)，將殘余物加入乙醚中，過濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205-208℃元素微量分析
C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.82 4.858.439.65實(shí)測值57.80 4.898.279.31實(shí)施例25{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮熔點(diǎn)170-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.325.067.82 8.95實(shí)測值60.525.247.71 8.91實(shí)施例263-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯熔點(diǎn)223-227℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.744.857.488.56實(shí)測值57.495.027.318.37實(shí)施例273-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸將300mg實(shí)施例26的產(chǎn)物懸浮于5ml 1N NaOH中。在回流下攪拌1小時(shí)后，用1N鹽酸酸化，過濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)271-274℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值56.664.477.778.90實(shí)測值56.584.687.708.84
實(shí)施例284-甲基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物步驟A7-甲氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物在80℃下，在1.31g甲脒鹽酸鹽和2.27ml三乙胺存在下，將3.0g 2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺在50ml甲苯中攪拌過夜。真空蒸出甲苯。將殘余物加入水中并濾出沉淀物。
熔點(diǎn)253-257℃步驟B7-甲氧基-4-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將2.88g上述步驟獲得的產(chǎn)物分批加至包含570mg 60％NaH的礦物油分散液的9ml DMF懸浮液中。將混合物攪拌30分鐘，直到獲得黑色溶液。然后向其中滴加入929μl碘代甲烷。再攪拌1小時(shí)，加入水使反應(yīng)混合物沉淀。濾出沉淀物并用水沖洗，然后用乙醚沖洗得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205-209℃步驟C7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物將1.19g硼氫化鈉加至2.37g上述步驟的產(chǎn)物在40ml乙醇中的懸浮液中。混合物逐漸變?yōu)榫唷Ｔ谑覝叵路磻?yīng)1小時(shí)后，將混合物在冰浴中冷卻，加入1N HCl中和。將白色沉淀物攪拌15分鐘，濾出標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126-128℃步驟D4-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-醇1，1-二氧化物在氮?dú)夥障拢瑢?9.3mmol三溴化硼滴加至保持在-60℃的包含2g上述步驟獲得的產(chǎn)物的200ml二氯甲烷懸浮液中。在該溫度下保持1小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過夜。在將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻后，加入100ml水并劇烈攪拌兩相體系。將形成的懸浮液過濾。獲得的固體用水洗滌，再用乙醚洗滌，干燥得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)168-172℃
步驟E4-甲基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物按照實(shí)施例1步驟E所述的方法，采用上述步驟所述的化合物作為原料制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)141-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.924.869.6511.04實(shí)測值57.974.959.4511.36按照實(shí)施例28所述的方法，采用適宜的原料獲得實(shí)施例29-32的化合物。
實(shí)施例294-乙基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)179-181℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值59.195.309.2010.53實(shí)測值59.005.319.0710.53實(shí)施例304-丙基-7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)143-145℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值60.365.708.8010.07實(shí)測值60.755.748.6210.15實(shí)施例313-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲腈熔點(diǎn)143-146℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值58.344.5912.769.74實(shí)測值58.714.6812.449.49實(shí)施例324-乙基-7-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)91-93℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值57.475.438.389.59實(shí)測值57.175.408.019.41實(shí)施例337-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物步驟A6-甲氧基-2-(2-氧代丙基)-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將360mg 6-甲氧基-1，1-二氧化物-1，2-二氫-苯并[d]異噻唑-3-酮分多次加至72mg 60％NaH礦物油分散液在1.6ml無水二甲基甲酰胺的懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫啵蚱渲屑尤?62μl氯丙酮。將反應(yīng)混合物在110℃下加熱30分鐘。將其降至室溫，然后加入水使混合物沉淀。濾出沉淀物，用水沖洗幾次，抽濾并真空干燥。
熔點(diǎn)185-191℃步驟B2-乙酰基-7-甲氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-4-醇1，1-二氧化物將1.08g鈉在回流下溶解于23ml乙醇中制得乙醇鈉的乙醇溶液。將溶液的溫度降至40℃，在攪拌下加入6.30g步驟A的產(chǎn)物。反應(yīng)混合物變稠。攪拌下加入5ml乙醇，再在50-55℃下加熱10分鐘。再將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用3N HCl酸化，濾出形成的黃色沉淀物。
熔點(diǎn)162-166℃
步驟C7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4，4-亞乙二氧基1，1-二氧化物將5.35g上述步驟獲得的產(chǎn)物、200mg對甲苯磺酸和5.6ml乙二醇在回流下于200ml苯中在圓底燒瓶中攪拌，在所述燒瓶上安裝有Dean-Stark裝置。回流72小時(shí)后，真空蒸出苯。將殘余物溶解于乙酸乙酯并將有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌。干燥，過濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其用乙醚/異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。
熔點(diǎn)100-110℃步驟D7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，2-苯并噻嗪-4-酮1，1-二氧化物將2.63g上述步驟的產(chǎn)物在50ml甲醇和50ml 3N HCl混合物中的溶液在回流下攪拌15分鐘。真空蒸出甲醇，水相用乙醚萃取。將有機(jī)相干燥并用骨炭處理。過濾并蒸發(fā)，將殘余物加入異丙醚中，將固體過濾。
熔點(diǎn)124-127℃步驟E7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物在1.75g 10％Pd/C存在下，將在40ml乙酸中的1.77g上述步驟的產(chǎn)物在5巴及70℃下氫化。使混合物恢復(fù)至室溫，濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理，采用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯體系作為洗脫劑得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)144-145℃步驟F3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪-7-醇1，1-二氧化物將14.1ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液滴加至冷卻至-35℃的1g上述步驟產(chǎn)物的45ml二氯甲烷溶液中。將混合物升至室溫。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入5℃的水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。獲得固體，將其加入少量異丙醚中。濾出標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-177℃
步驟G7-苯氧基-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物以上述步驟所述的化合物為原料，按照實(shí)施例1步驟E所述的方法獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)129-132℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.074.765.0911.65實(shí)測值61.404.855.1111.40在步驟E中采用適宜的芳基硼酸，按照實(shí)施例1所述的方法獲得實(shí)施例34-38的化合物。
實(shí)施例347-(3-甲硫基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)160℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值56.335.017.7317.69實(shí)測值56.334.937.7717.83實(shí)施例357-(3-乙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)143-144℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.775.858.13 9.31實(shí)測值62.695.888.19.26
實(shí)施例367-(3-異丙基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)171-172℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值63.666.197.81 8.95實(shí)測值63.636.187.77 8.69實(shí)施例377-(3-氟苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)201℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值57.47 4.52 8.389.59實(shí)測值57.06 4.51 8.159.63實(shí)施例387-(3-溴苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪5，5-二氧化物熔點(diǎn)193-195℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Br％計(jì)算值 48.623.827.09 8.1120.21實(shí)測值 48.953.827.03 8.1320.02實(shí)施例393-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺將用1ml CH2Cl2稀釋的0.71mmol草酰氯滴加至包含0.46mmol實(shí)施例27獲得的酸的5ml CH2Cl2和10μl DMF的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘并蒸發(fā)至干。平行地，將5ml CH2Cl2用氨飽和，然后向其中滴加溶解于3ml CH2Cl2的上述獲得的酰氯。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，將有機(jī)相依次用1N HCl、水和飽和NaCl洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在異丙醚和乙醚的混合物中研制。濾出白色固體得到目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)139-142℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值56.814.7711.698.92實(shí)測值56.394.8811.228.65實(shí)施例403-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例39的方法，在吡啶存在下，用二甲胺代替氨制得該化合物。
熔點(diǎn)199-202℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值58.95.4610.858.28實(shí)測值58.97 5.5410.667.86實(shí)施例413-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例39的方法，在吡啶存在下，用甲胺代替氨制得該化合物。
熔點(diǎn)130-135℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.885.1311.258.59實(shí)測值58.085.4510.568.26
實(shí)施例423-(5，5-氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺將實(shí)施例15的產(chǎn)物(2.19mmol)溶解于100ml乙酸乙酯和50ml乙醇的混合物中；加入100mg 10％鈀/碳，在大氣壓下氫化1小時(shí)。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干并將殘余物在乙醚中沉淀，過濾后獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)221-226℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.995.1712.689.68實(shí)測值57.905.2812.449.59實(shí)施例43N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺將0.90mmol三乙胺、一刮鏟尖DMAP加至0.45mmol實(shí)施例42的胺的30ml CH2Cl2溶液中，然后滴加0.90mmol用8ml CH2Cl2稀釋的甲磺酸酐。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物洗滌(1N HCl、飽和NaCl)，干燥(MgSO4)。將形成的兩種產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化，用CH2Cl2100％→CH2Cl2/MeOH 95/5梯度洗脫。第一種洗脫出的產(chǎn)物相應(yīng)于二甲磺酰化的標(biāo)題化合物。第二種產(chǎn)物為單甲磺酰化的化合物，相應(yīng)于下述實(shí)施例描述的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)214-215℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 44.34 4.348.6219.73實(shí)測值 44.72 4.558.5519.84實(shí)施例44N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻嗪-7-基)氧基[苯基]甲磺酰胺如上述實(shí)施例所示，標(biāo)題化合物相應(yīng)于在所提及的條件下進(jìn)行色譜處理分離出來的第二種產(chǎn)物。
熔點(diǎn)117-120℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值49.864.6810.2615.66實(shí)測值50.134.7710.0615.34實(shí)施例45N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)169℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值51.055.009.9215.14實(shí)測值50.9 4.979.8715.00實(shí)施例46N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)179℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測值51.885.339.8714.71實(shí)施例47N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}苯磺酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用適宜的磺酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)142-145℃元素微量分析C％ H％N％ S％計(jì)算值56.04 4.49 8.9113.60實(shí)測值56.33 4.62 8.6013.67實(shí)施例48N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酰胺按照實(shí)施例43所述的方法，采用乙酸酐制得該化合物。
熔點(diǎn)251-253℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.895.1311.258.59實(shí)測值58.165.1811.098.48實(shí)施例493-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺步驟A 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰氯將2ml冰醋酸和340μl水的溶液通過鼓泡通入SO2氣體15分鐘進(jìn)行飽和。同時(shí)，在5℃下，制備1.51mmol實(shí)施例42的胺在1.3ml冰醋酸和2.4ml濃HCl混合物中的溶液。向該溶液中滴加預(yù)先溶解于1ml水中的1.7mmol亞硝酸鈉，將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘。向用SO2飽和的溶液中加入0.6mmol CuCl2.2H2O，將獲得的懸浮液冷卻至5℃。將上面制備的重氮鹽溶液滴加至后者中。將混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后再攪拌1小時(shí)30分鐘并同時(shí)升至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濾出沉淀物并用水沖洗。干燥后制得目的產(chǎn)物，為米色粉末。
步驟B 3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯磺酰胺將0.48mmol上述步驟A的產(chǎn)物在10ml 28％氫氧化銨、2ml水和1ml丙酮的混合物中于室溫下攪拌過夜。觀察到緩慢地轉(zhuǎn)變成溶液，在過夜后得到混濁的橙色溶液。將溶液倒入預(yù)先于冰浴中冷卻的1N HCl中。將形成的懸浮液攪拌10分鐘，過濾收集粗產(chǎn)物。進(jìn)行硅膠色譜純化，用90/10CH2Cl2/丙酮混合物作為洗脫劑。
熔點(diǎn)197-200℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值 48.64.3310.6316.22實(shí)測值 48.81 4.4910.2316.27實(shí)施例503-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-丙基苯磺酰胺將實(shí)施例49步驟A的產(chǎn)物與適宜的胺反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)86-91℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測值52.965.309.3314.41實(shí)施例513-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-異丙基苯磺酰胺將實(shí)施例49步驟A的產(chǎn)物與適宜的胺反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)151-155℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值52.165.309.6014.66實(shí)測值52.415.509.6814.66實(shí)施例523-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸二乙酯在氮?dú)夥障拢瑢?.40mmol實(shí)施例38的溴化合物、16.2mmol亞磷酸二乙酯、16.2mmol三乙胺、1.62mmol Pd[P(Ph)3]4的混合物在110℃下在4ml DMF中攪拌過夜。蒸出DMF，將殘余物加入乙酸乙酯中，將有機(jī)相用1N NaOH、水、飽和NaCl洗滌。干燥并真空蒸發(fā)后制得一種混合物，將其在乙醚中結(jié)晶制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)148-152℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值53.095.576.197.09實(shí)測值53.085.646.106.95實(shí)施例533-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸氫乙酯在70℃下，將0.66mmol實(shí)施例52的產(chǎn)物在3ml 1N NaOH中攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液用1N HCl酸化，濾出白色沉淀物，獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)177-182℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值50.94 4.996.607.56實(shí)測值50.85 5.026.597.65
實(shí)施例543-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基膦酸將乙腈(20ml)、0.66mmol實(shí)施例52的產(chǎn)物和1.98mmol溴代三甲基硅烷在回流下攪拌1小時(shí)。真空蒸出溶劑和過量的試劑，將殘余物加入10ml甲醇中。攪拌30分鐘后，將溶液蒸發(fā)至干并將殘余物加入1N HCl中。獲得一種膠狀物，通過加入少量CH2Cl2使其結(jié)晶。過濾回收目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)166-169℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值 48.494.327.07 8.09實(shí)測值 48.344.297.00 8.06實(shí)施例557-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氫-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧化物按照實(shí)施例1步驟E所述的方法，使實(shí)施例33步驟F獲得的產(chǎn)物與3-甲基苯基-硼酸偶聯(lián)制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)116-118℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值62.265.234.8411.08實(shí)測值62.695.174.9410.90按照實(shí)施例28所述的方法，在步驟B中采用乙基碘以及在步驟E中使用適宜的芳基硼酸制得實(shí)施例56-61的化合物。
實(shí)施例564-乙基-7-[(3-甲硫基)苯氧基]-3，4-二氫-2H-[1，2，4]-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)127-130℃元素微量分析
C％H％ N％ S％計(jì)算值54.835.187.9918.30實(shí)測值54.805.167.9718.22實(shí)施例574-乙基-7-(3-甲基苯氧基)-3，4-二氫-2H-[1，2，4]苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)72-75℃元素微量分析C％ H％ N％S％計(jì)算值60.365.708.8010.07實(shí)測值60.6 5.648.829.97實(shí)施例58N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲磺酰胺熔點(diǎn)165-168℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值 48.354.8210.5716.13實(shí)測值 48.745.0210.3916.22實(shí)施例591-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯基}乙酮熔點(diǎn)164-166℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值58.945.248.099.26實(shí)測值59.065.247.818.88
實(shí)施例60乙基-7-(3-噻吩基氧基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)152-154℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值50.304.559.0320.66實(shí)測值50.264.428.9220.97實(shí)施例617-(3，4-二甲基苯氧基)-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物熔點(diǎn)109-111℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.426.068.439.65實(shí)測值61.376.098.259.36實(shí)施例623-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯胺按照實(shí)施例42所述的方法，通過還原實(shí)施例15的硝基產(chǎn)物獲得該化合物。
熔點(diǎn)128-132℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值56.415.3713.1610.04實(shí)測值56.845.5312.8910.17實(shí)施例63N-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺在實(shí)施例43所述條件下，使實(shí)施例62的胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)獲得該化合物。
熔點(diǎn)136-138℃元素微量分析C％ H％ N％ S％計(jì)算值 42.57 3.579.3114.21實(shí)測值 43.24 3.769.1014.33實(shí)施例641-{3-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙醇向0.8ml無水乙醇中分多次加入0.42mmol NaBH4，然后加入0.21mmol實(shí)施例59的產(chǎn)物。將溶液在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，通過滴加1N HCl酸化。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相洗滌(水，飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)制得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)60℃元素微量分析C％ H％N％S％計(jì)算值58.605.798.04 9.20實(shí)測值58.575.717.75 8.97實(shí)施例653-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]硼酸按照實(shí)施例27所述的方法獲得該化合物。
熔點(diǎn)228-230℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值55.164.638.049.20實(shí)測值54.894.697.899.32
實(shí)施例663-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酰胺按照實(shí)施例39所述的方法，通過氨化實(shí)施例65的產(chǎn)物制得該化合物。
熔點(diǎn)85-90℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值55.324.9312.109.23實(shí)測值55.215.1311.528.85實(shí)施例673-[(4-乙基-1，1-二氧化物-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺按照實(shí)施例40所述的方法，通過氨化實(shí)施例65的產(chǎn)物制得該化合物。
熔點(diǎn)65-70℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值57.585.6411.198.54實(shí)測值57.545.7810.558.20實(shí)施例683-苯氧基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物按照實(shí)施例1所述的方法，在步驟A中采用5-氯丙酰氯制得該化合物。
熔點(diǎn)211-213℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值61.805.498.489.70實(shí)測值61.615.458.359.79
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中由AMPA誘導(dǎo)的興奮性電流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的大腦皮層制備，采用硫氰酸胍鹽/苯酚/氯仿法。通過在低-dT纖維素上進(jìn)行色譜處理而分離出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母細(xì)胞的水平注射。在18℃下將卵母細(xì)胞培養(yǎng)2-3天以使受體表達(dá)，然后在8-10℃下貯藏。
通過雙電極“電壓鉗(voltage-clamp)”法，在20-24℃下于OR2介質(zhì)中在Plexiglass室中對電生理學(xué)進(jìn)行記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，第三電極置于用作參比的浴中。
經(jīng)培養(yǎng)介質(zhì)應(yīng)用所有化合物，在應(yīng)用結(jié)束時(shí)測量電流。AMPA的使用濃度為10μM。對于每一個(gè)研究的化合物，測定產(chǎn)生兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)于僅由AMPA誘導(dǎo)的電流強(qiáng)度(5-50nA)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明的化合物在很大程度上加強(qiáng)了AMPA的興奮性作用，它們的活性明顯優(yōu)于對比的化合物。具體而言，實(shí)施例3的化合物的EC2X為0.8μM，EC5X為3.6μM，實(shí)施例29的化合物的EC2X為1.4μM，EC5X為4.5μM。
藥物組合物制備1000片片劑的配方，每片包含100mg的實(shí)施例1的化合物實(shí)施例1的化合物 100g羥基丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，它們的異構(gòu)體以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示芳基或雜芳基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫原子或鹵原子，應(yīng)當(dāng)理解●“芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)，或其中至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、單-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基或苯基(任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)，●“雜芳基”是指芳族單環(huán)基團(tuán)或其中至少有一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)全鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或(C1-C6)烷基磺酰基氨基。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中，OR1基團(tuán)是在攜帶它的苯基的b位置。
4.權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，R1表示取代或未取代的苯基。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為7-(3-甲基苯氧基)-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物，和其異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸，和其異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯胺，和其異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為N-[3-(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡啶并[2，1-c][1，2，4]苯并噻嗪-7-基)氧基]苯基]甲磺酰胺，和其異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其為3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基-膦酸氫乙酯，和其異構(gòu)體。
11.式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化制得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原制得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將其用三溴化硼處理制得式(VII)的化合物 其中，R2和m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原制得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原制得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，或者*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中，R1如式(I)所定義，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3和R4如式(I)所定義， 其中，R1、R2和m如式(I)所定義，如果需要的話，針對基團(tuán)R1的取代基，將式(I/a1)或(I/a2)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)或(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
12.A表示CR4R5基團(tuán)的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理制得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，將其在堿性介質(zhì)中進(jìn)行重排制得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙酰化制得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解制得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，任選地，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將該化合物的氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對氮原子脫保護(hù)后制得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，將式(XIX)所表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--進(jìn)行催化還原制得式(XX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，所生成的化合物的羥基通過用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4-MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1，R′2，R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1和基團(tuán)R′2，當(dāng)其表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，轉(zhuǎn)化成羥基獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng)R1B(OH)2(XIV)其中R1如式(I)所定義，獲得式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的具體形式 其中，R1、R2、R3、R4、R5如式(I)所定義，如果需要的話，針對基團(tuán)R1的取代基，將式(I/b)的化合物進(jìn)行常規(guī)轉(zhuǎn)化，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種可藥用的惰性、無毒的賦形劑或載體。
14.用作藥物，例如AMPA調(diào)節(jié)劑的權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其異構(gòu)體和其加成鹽，其中R
文檔編號A61P9/10GK1606560SQ02825812
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者A·科爾迪, P·德索, P·萊塔熱 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室