專利名稱：四唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及以下通式的2H-四唑-5-基酰胺化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1表示氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-O-環烷基或-(CH2)n-C(O)O-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-C(O)-低級烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此獨立地為氫或低級烷基；X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或兩個不形成橋的氫原子；和n表示0、1、2、3或4。
這些化合物及它們的鹽是新的且其特別之處是有價值的治療性能。
已發現通式I的化合物是第一組代謝型谷氨酸受體激動劑(mGluR)。
在中樞神經系統(CNS)中，通過由神經元釋放的神經遞質與神經受體之間的相互作用發生刺激的傳導。
L-谷氨酸是在CNS中最普遍存在的神經遞質，在大量的生理過程中起關鍵的作用。谷氨酸依賴性刺激受體分為兩大組。第一大組構成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二大組，且屬于G-蛋白偶合的受體家族。
目前，這些mGluRs中的8種不同成員是已知的，且其中某些甚至具有亞型。根據結構參數、不同的第二信使信號途徑和與低分子量化合物的不同親合力，這八種受體可以分成三種亞型mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。
屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預防急性和/或慢性神經病如精神病、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、認知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。
其它可治療的相關適應癥包括由于旁路手術或移植導致的限制的腦功能、不良的腦血流供應、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導致的低氧癥、心搏停止和低血糖。其它可治療的適應癥是亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、AIDS導致的癡呆、眼部傷害、視網膜病、自發性帕金森氏綜合征或藥物導致的帕金森氏綜合征以及導致谷氨酸缺乏功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
本發明的目的是式I的化合物和它們本身的藥學上可接受的鹽以及它們作為藥學活性物質、它們的制備、以本發明的化合物為基礎的藥物和它們的生產以及本發明的化合物分別用于控制或預防上述種類的疾病和生產對應的藥物的用途。
以下的結構包含在式I的化合物的范圍內 和 其中，R1和R2如上式I定義。
本發明范圍內優選的式I化合物是這樣的化合物，其中X表示2個不形成橋的氫原子(式IA)。
以下是這些化合物的實例N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-環丙基甲基-2 H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，2，2-二苯基-N-(2-丙基-2 H-四唑-5-基)-乙酰胺，N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺和(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯。
還優選其中的X表示-O-的式I的化合物(式IB)。這些化合物的實例為9H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2 H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺還優選其中的X表示-S-的式I化合物(式IC)，例如以下化合物9H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
還優選其中的X表示-CH2-的式I化合物(式ID)，例如以下化合物9，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
還優選其中的X表示-OCH2-的式I化合物(式IE)，例如以下化合物(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
本發明的一個優選的實施方案還是式IA、IB、IC、ID和IE的化合物，其中R2表示氫。
除了消旋體，本發明還包含所有的立體異構形式。
本發明說明書中所用的術語“低級烷基”指具有1-7個碳原子、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等等。
術語“低級烷氧基”的含義指通過氧原子結合的前述定義的低級烷基殘基。
術語“環烷基”包括具有3-7個碳原子的亞環烷基。
通式I的化合物和它們的藥學上可接受的鹽可以通過以下方法制備，所述方法包括a)使下式的化合物 與下式的化合物反應 得到下式的化合物 其中的取代基具有上述的意義，且如果需要的話，將式I化合物的官能團轉化成另一種官能團，且如果需要的話，將式I的化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
根據上述的方法變型，在吡啶和DMAP(2，2-雙(羥基甲基)丙酸)存在下，向式II的化合物的攪拌溶液，如在二氯甲烷中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑、5-氨基-2-乙基-2H-四唑或5-氨基-2-環丙基甲基-2H-四唑加入對應的式III化合物，如二苯基乙酰氯或9H-呫噸-9-碳酰氯。反應在大約0℃下進行。
可以容易地根據目前已知的方法并考慮欲轉化成鹽的化合物的性質制備藥學上可接受的鹽。無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等適于形成式I的堿性化合物的藥學上可接受的鹽。含有堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適于形成酸性化合物的藥學上可接受的鹽。
路線I提供了式I化合物的制備概況。在實施例1-28中詳細描述了式I的各種化合物的制備。原料是已知的或可以由已知方法制備。式I的化合物可以由本領域中已知的方法以常規方式制備。
路線1 取代基如以上所示。
如以上所述，式I的化合物和它們的藥學上可接受的鹽是代謝型谷氨酸受體激動劑并可以用于治療或預防對代謝型谷氨酸受體反應的急性和/或慢性神經病，例如精神病，精神分裂癥，阿耳茨海默氏病，認知障礙和記憶缺陷以及急性和慢性疼痛。其它可治療的適應癥是由于旁路手術或移植導致的腦機能受限、腦中血液供應不足、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導致的缺氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應癥是阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、AIDS導致的癡呆、眼部傷害、視網膜病、自發性帕金森氏綜合癥或藥物導致的帕金森氏綜合癥以及導致谷氨酸缺陷功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
已顯示實施例1-28的化合物表現出激動劑活性，所述活性在下述試驗中測定為10μM或更小，一般為1μM或更小，理想地為0.3μM或更小。
這些化合物的實施例是
試驗方法使用Schlaeger & Christensen，1998所述的方法將從Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)獲得的編碼大鼠mGLu1a受體的cDNA瞬間轉染到EBNA細胞內。37℃下用Fluo-3AM(0.5μM最終濃度)培養細胞1小時、然后用試驗緩沖液(補充Hank′s鹽和20mM HEPES的DMEM)洗滌4次后在mGLu1a轉染的EBNA細胞上進行[Ca2+]i測定。使用熒光成像平板讀數器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，U.S.A.)完成[Ca2+]i測定。當化合物被評價為拮抗劑時，用10μM谷氨酸鹽作為激動劑進行實驗。
使用迭代非線性曲線擬合軟件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，U.S.A.)，用四參數對數方程擬合抑制(拮抗劑)或激活(激動劑)曲線，得出EC50、IC50和Hill系數。
E.-J.Schlaeger和K.Christensen，在不含血清的懸浮液培養基中生長的哺乳動物細胞中的瞬間基因表達(Transient gene expression inmammalian cells grown in serum-free suspension culture)，細胞技術(Cytotechnology)，151-13，1998。
式I的化合物及其藥學上可接受的鹽可以用作藥物，如作為藥劑的形式。這些藥劑可以口服，如其劑型為片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟凝膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液。但是，還可以進行直腸給藥，如其劑型為栓劑，或者進行腸外給藥，如其劑型為注射液。
因此式I的化合物及其藥學上可接受的鹽可以與藥學惰性、無機或有機載體一起加工以生產藥劑。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或它的鹽等本身可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬凝膠膠囊的載體。例如，用于軟凝膠膠囊的適宜載體如植物油、蠟、脂肪、半固和液體多元醇等等；但是根據活性物質的性質，通常在軟凝膠膠囊的情況下不要求載體。例如，用于生產溶液和糖漿的適宜的載體是水、多元醇、乳糖、轉化糖、葡萄糖等等。助劑如醇、多元醇、甘油等等可以用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但這通常不是必需的。例如，適宜的栓劑載體是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等等。
此外，該藥劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可以包含其它藥學上有用的物質。
如前述，包含式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和治療學惰性賦形劑的藥物也是本發明的目標，同樣用于生產這些藥物的方法也是本發明的目的，所述方法包括將一種或多種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，如果需要的話，將一種或多種其它治療有用的物質轉化為同時含有一種或多種治療惰性載體的草藥劑型。
該劑量可以在寬范圍內變化，且當然適合具體情況下的個別要求。一般來說，用于口服或腸胃外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，對于所有所述的適應癥來說，優選劑量為0.1-10mg/kg/天。因此重70kg的成年人的日劑量為0.7-1400mg/天，優選7-700mg/天。
最后，如前所述，式I的化合物及其藥學上可接受的鹽用于生產藥物，特別是用于控制或預防上述種類的急性和/或慢性神經病的用途也是本發明的目的。
實施例1N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺0℃下將二苯基乙酰氯(1.16g，5.05mmol)加到在二氯甲烷(30ml)中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑(0.50g，5.05mmol)、吡啶(0.48g，6.06mmol)和DMAP(0.06g，0.51mmol)的攪拌溶液。攪拌在RT下持續2小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3溶液(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用鹽水(70ml)洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)并蒸發。用乙酸乙酯/己烷重結晶粗產物得到標題化合物(0.83g，56％)，為一種白色固體，m.p.218℃(dec.)和MSm/e＝293.1(M+H+)。
實施例29H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.247℃(dec.)和MSm/e＝307.1(M+)。
實施例3N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.169-170°和MS(負離子)m/e＝306.2(M+-H)。
實施例49H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.228℃(dec.)和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例5N-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-環丙基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.147-148°和MSm/e＝334.3(M++H)。
實施例69H-呫噸-9-甲酸(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-環丙基甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.222-224°和MS(負離子)m/e＝346.2(M+-H)。
實施例7N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-異丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.175-177°和MS(負離子)m/e＝320.2(M+-H)。
實施例89H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由-氨基-2-異丙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，MS(負離子)m/e＝334.2(M+-H)。
實施例92，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.146-148°和MS(負離子)m/e＝360.0(M+-H)。
實施例109H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.209-210℃和MS(負離子)m/e＝374.1(M+-H)。
實施例112，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.124-125°和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例129H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.208-209°和MS(負離子)m/e＝334.1(M+-H)。
實施例13N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.127-128°和MS(負離子)m/e＝322.2(M+-H)。
實施例149H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.221-222°和MS(負離子)m/e＝336.1(M+-H)。
實施例15N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.191-192°和MS(負離子)m/e＝334.3(M+-H)。
實施例169H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.230-231°和MS(負離子)m/e＝348.2(M+-H)。
實施例17N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.143-145°和MS(負離子)m/e＝328.1(M+-H)。
實施例189H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.168-169°和MS(負離子)m/e＝342.0(M+-H)。
實施例19N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.173-174°和MSm/e＝319.3(M++H)。
實施例209H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.204-205°和MSm/e＝333.2(M++H)。
實施例21(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯根據實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.168-169°和MS(負離子)m/e＝350.2(M+-H)。
實施例22{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯根據實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.243-244°和MS(負離子)m/e＝364.0(M+-H)。
實施例239，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9，10-二氫-蒽-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.206-207°和MS(負離子)m/e＝318.3(M+-H)。
實施例24(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯制備標題化合物，黃色固體，m.p.158-159°和MS(負離子)m/e＝334.1(M+-H)。
實施例259H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.228℃(dec.)和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例26(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.259-260℃(dec.)和MS(陽離子)m/e＝352.3(M++H)。
實施例27(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.208-210℃(dec.)和MS(正離子)m/e＝352.3(M++H)。
實施例28(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.239-240℃(dec.)和MS(正離子)m/e＝352.3(M++H)。
2-取代的5-氨基-2H-四唑的制備通過R.A.Henri等人，J.Amer.Chem.Soc.76，923(1954)的方法，由5-氨基四唑一水合物和碘甲烷得到5-氨基-2-甲基-2H-四唑。
根據R.N.Butler等人，J.Chem.Res.Synopsis 1988，188的方法制備5-氨基-2-乙基-2H-四唑。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和環丙基碘甲烷類似地得到5-氨基-2-環丙基甲基-2H-四唑(無定形白色固體和MSm/e＝139.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和丙基碘類似地得到5-氨基-2-丙基-2H-四唑(液體；MSm/e＝127.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的方法由5-氨基四唑一水合物和異丙基碘類似地得到5-氨基-2-異丙基-2H-四唑(液體，MSm/e＝127.1(M+))。
根據R.A.Henry等人，J.Heterocycl.Chem.13，391(1976)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和O-叔丁基-N，N′-二環己基異脲得到5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑(白色固體；m.p.＝114-115°)。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和環丙基碘甲烷得到5-氨基-2-環丙基甲基-2H-四唑(無定形白色固體和MSm/e＝139.1(M+))。
使用W.G.Reifenrath等人，J.Med.Chem.23，985(1980)的方法，由5-氨基四唑一水合物和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制備5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑(白色固體；m.p.＝95-97°)。
使用R.N.Butler等人(l0c.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和氯甲基甲基醚制備5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑(蠟狀固體；MSm/e＝129.0(M+))。
類似于V.G.Poludnenko等人，Chem.Heterocycl.Comp.(Engl.Transl.)20，422(1984)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯二氟甲烷制備5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑(液體；MSm/e＝136.0(M++H))。
根據S.R.Buzilova等人，J.Org.Chem.U.S.S.R.(Engl.Transl.)25，1375(1989)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯乙腈得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈(白色固體；m.p.＝105-106°)。類似于S.R.Buzilova等人(loc.cit.)所述的方法由5-氨基四唑一水合物和溴乙酸甲酯得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯(白色固體；m.p.＝127-128°)。
碳酰氯的制備由May & Mosettig，J.Amer.Chem.Soc.；70；688，(1948)所述的方法得到9，10-二氫-蒽-9-碳酰氯。
根據Kumazawa等人，J.Med.Chem.37，804(1994)所述的方法得到6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯(蠟狀固體)。
根據WO 9706178所述的方法制備(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。用在四氫呋喃中的二異丙基酰胺二鋰將4-甲氧基-呫噸[J.Med.Chem.，32(10)，2357(1989)]脫質子化，然后用二氧化碳處理。用在甲苯/DMF中的草酰氯將所得的(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝256.0(M+))氯化，并在蒸發試劑和溶劑后得到粗品酰氯，將此化合物不經進一步純化而直接使用。
通過使由1-甲氧基-呫噸[J.Org.Chem.，22，1644(1957)])得到的(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝257.1(M++H)氯化而類似地得到(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。
通過使由2-甲氧基-呫噸[J.Chem.Soc.，812(1956)]得到的(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝256.0(M+)氯化而類似地得到(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。
實施例A以常規方式生產以下組成的片劑
mg/片活性成分 100粉末乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂2片重250實施例B以常規方式生產以下組成的片劑mg/片活性成分 200粉末乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂4片重400實施例C生產以下組成的膠囊mg/膠囊活性成分 50結晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適宜粒徑的活性成分、結晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，過篩，然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充到適宜大小的硬凝膠膠囊中。
權利要求
1.以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1表示氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-O-環烷基或-(CH2)n-C(O)O-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-C(O)-低級烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此獨立地為氫或低級烷基；X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或兩個不形成橋的氫原子；和n表示0、1、2、3或4。
2.根據權利要求1的式IA的化合物， 其中R1和R2如權利要求1定義。
3.根據權利要求1的式IB的化合物， 其中R1和R2如權利要求1定義。
4.根據權利要求1的式IC的化合物， 其中R1和R2如權利要求1定義。
5.根據權利要求1的式ID的化合物， 其中R1和R2如權利要求1定義。
6.根據權利要求1的式IE的化合物， 其中R1和R2如權利要求1定義。
7.根據權利要求2的式IA的化合物，該化合物是N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，2，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺，N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，(5-二苯基乙酰基氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯。
8.根據權利要求3的式IB的化合物，該化合物是9H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-環丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
9.根據權利要求4的式IC的化合物，該化合物是9H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
10.根據權利要求5的式ID的化合物，該化合物是9，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
11.根據權利要求6的式IE的化合物，該化合物是(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
12.式IA、IB、IC、ID或IE的化合物，其中R2表示氫。
13.一種包含根據權利要求1-12之任一項的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物。
14.根據權利要求13的藥物，用于控制或預防急性和/或慢性神經病如由于旁路手術或移植導致的腦機能受限、腦中血液供應不足、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導致的缺氧、心臟停搏、低血糖、阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、AIDS導致的癡呆、眼部傷害、視網膜病、認知障礙、記憶缺陷、精神分裂癥、自發性帕金森氏綜合癥或藥物導致的帕金森氏綜合癥以及導致谷氨酸缺乏功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、急性和慢性疼痛、運動障礙和抑郁。
15.根據權利要求1-12之任一項的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽在控制或預防疾病中的用途。
16.根據權利要求1-12之任一項的式I的化合物用于生產包含式I的化合物并用于治療與mGlu受體相關的疾病的藥物的用途。
17.根據權利要求1-12的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽用于控制或預防急性和/或慢性神經病的用途。
18.一種根據權利要求1-12之任一項的式I的化合物及其其學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括使下式的化合物 與下式的化合物反應 得到下式的化合物 其中的取代基具有上述的意義，且如果需要的話，將式I化合物的官能團轉化成另一種官能團，且如果需要的話，將式I的化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
19.根據權利要求1-12的化合物，此時所述化合物根據權利要求18的方法制備。
20.本文所述的發明。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的2H－四唑－5－基－酰胺衍生物和它們的藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P25/06GK1441791SQ01812698
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月5日 優先權日2000年7月13日
發明者S·約利多, V·穆泰爾, E·維埃拉, J·維希曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司