專利名稱：一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，具體而言，本發明主要涉及一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法，本發明還涉及該藥物在制備治療腫瘤藥物的用途。
背景技術：
多西他賽是紫杉烷類化合物中的一種，具有抗腫瘤的作用，最近，已被美國食品藥品監督管理局批準對癌癥的治療。多西他賽的相關專利CN1293570A、CN1490048A、CN1281373A、US5900419、US5880133中有描述。湯致強等人研究發現，多西他賽對晚期乳癌、晚期卵巢癌等癌癥具有良好的療效(湯致強.抗腫瘤新藥-多西他賽.中國藥學雜志，1999，34(2134))。
多西他賽分子式為C43H53NO14結構式如下 多西他賽屬于紫杉烷類化合物，其單獨用藥口服生物利用度僅為8％，將其制成注射制劑是提高其生物利用度手段之一(張學農等.國外醫學藥學分冊，200229(6)，321-325)。多西他賽在水中的溶解度特別低，嚴重地限制了其在臨床上的使用。目前臨床應用的多西他賽注射制劑有凍干粉針和小針劑，該制劑在靜脈滴注前要用生理鹽水或5％葡萄糖注射液溶解、稀釋才能使用，不僅使用方法繁瑣，且可能因藥物溶解或稀釋過程產生二次污染，給用藥患者帶來危險。小針劑組分中含有吐溫-80和乙醇等組溶劑，吐溫-80易產生溶血及過敏等不良反應，而且用要前需要提前給患者口服地塞米松等其他藥物進行預防，臨床用藥極不方便，用藥安全性也不高。
大部分腫瘤疾病患者在應用藥物治療的同時，需要補充營養，而脂肪乳劑可以為患者提供所需的能量，是目前最常用的營養補充藥之一。目的患者應用多西他賽進行抗腫瘤治療和用脂肪乳劑補充營養時，需要分開、逐步注射使用，臨床應用極不方便。

發明內容
本發明目的是克服現有技術不足，提供了一種可以直接用于靜脈注射使用的多西他賽輸液劑。
本發明提供了一種可以將治療性藥物多西他賽和營養藥脂肪乳直接同時使用的注射劑，即為多西他賽脂肪乳劑。
本發明的主要貢獻之一是解決了多西他賽在水中溶解度低的現有技術不足。本發明的貢獻還在于創造性地將治療性藥物多西他賽和營養藥脂肪乳合并制成一種藥物制劑，患者在治療疾病的同時，還能補充所需營養。
本發明多西他賽脂肪乳劑的組分中不含吐溫-80，增加了該藥物的安全性。
通過本發明制備工藝制備的多西他賽脂肪乳劑具有安全性高、穩定性好、毒副作用低、療效可靠等優點。
本發明多西他賽脂肪乳劑包含下述組分，但本發明絕不僅限于該組分所描述的構成及配比范圍多西他賽0.1-1kg注射用植物油100-500kg注射用磷脂 10-30kg注射用水加至1000L在上述本發明多西他賽脂肪乳劑的組分中，植物油選自大豆油、麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、清刺果油、棕櫚酸等植物油中的一種或多種，其中優選大豆油。
在上述本發明多西他賽脂肪乳劑的組分中，磷脂優選大豆磷脂或卵磷脂。
本發明多西他賽脂肪乳劑的組分中，可以加入適當的助乳劑，其中助乳劑優選泊洛沙姆、聚乙二醇、阿拉伯膠、皂苷及瓊脂之中的一種或多種。
本發明多西他賽脂肪乳劑的組分中，助乳劑最佳選擇泊洛沙姆188。
本發明多西他賽脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1-1.0mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度優選0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml或1.0mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度范圍是100-500mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度優選100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml或300mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度范圍是10-30mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度優選12mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑組分中，還可以加入適量的甘油，其中所含甘油重量體積濃度范圍是15-27.5mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑中，甘油重量體積濃度優選16.7mg/ml或22mg/ml。
本發明多西他賽脂肪乳劑，其藥劑學上所述的藥品規格為含活性組份多西他賽1-500mg。優選含活性組份多西他賽20mg，50mg，80mg，100mg或200mg。
本發明多西他賽脂肪乳劑由以下方法制得一、備料準備各種原料、輔料及其他組分。
二、配液下述步驟均在氮氣保護的條件下進行1.制備油相將多西他賽加入到注射用植物油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。
2.制備水相將注射用水加入到高速組織攪碎機中，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
3.制備粗乳液將水相溶液②加入到高速組織攪碎機中，將油相溶液①緩慢地加入到正在攪拌的水相中，保持溶液溫度為60-85℃，攪伴5-10分鐘,然后加入注射用水至溶液總體積為規定量，用氫氧化鈉溶液調節PH值到5-8.5，繼續攪拌15分鐘，得溶液③，為粗乳液。
4.制備脂肪乳液使用二步勻化機。
I.將溫度冷卻到50-70℃的溶液③(粗乳液)加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力13-18MPa，第二步調節勻化壓力50-60Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格(用計數器測定，大多數乳粒粒徑應為0.5μm左右，在粒徑大于0.5μm的乳粒總數中，粒徑大于1μm的乳粒數不得過3％，并不得檢出粒徑大于5μm的乳粒)，得溶液④；II.調節二步勻化機勻化壓力到13-18MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20-35℃，得溶液⑤，即為脂肪乳液。
三、灌裝在氮氣保護的條件下，將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋。
四、滅菌將上述灌裝后的輸液瓶在110-120℃流通蒸汽滅菌15-30分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
除非特殊說明，本發明記載的高速組織攪碎機和二步勻化機采用南京藥學院藥劑學教研組編著的1984年版《藥劑學》第517頁所描述的機械設備。
在上述制備工藝的配液步驟中，制備水相時，可以加入適量的助乳劑，具體步驟為制備水相將注射用水加入到高速組織攪碎機中，加入注射用磷脂，加入助乳劑，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
在上述制備工藝配液步驟中，制備水相時，可以加入適量的甘油，具體步驟為制備水相將注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入甘油，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
在上述制備工藝配液步驟中，也可以將注射用磷脂加入到植物油中制備成油相，具體步驟如下
1.制備油相將注射用植物油加入到高速組織攪碎機中，加入多西他賽，攪拌至多西他賽溶解，加入注射用磷脂，攪伴至溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。
2.制備水相取注射用水，加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
其余步驟不變。
上述制備工藝配液步驟中，制備水相和油相時，溶液溫度優選68℃。
上述制備工藝配液步驟中，制備粗乳液時，溶液溫度優選56℃。
上述制備工藝配液步驟中，制備粗乳液時，調節后溶液PH值優選5、6或7。
上述制備工藝配液步驟中，制備脂肪乳液時，第1步驟中，二步勻化機勻化壓力最佳值為低壓15MPa和高壓58MPa。
上述制備工藝配液步驟中，制備脂肪乳液時，第II步驟中，將勻化出的溶液迅速冷卻到最佳溫度值是25℃。
上述制備本發明多西他賽脂肪乳劑工藝灌裝步驟中，可以將溶液灌裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學上所述說的其它任何一種包裝材料。
本發明多西他賽脂肪乳劑具有安全性高、穩定性好、藥效高等優點，為了便于理解，進行下述血管刺激性試驗、穩定性考察試驗和藥效學試驗，試驗結果將說明本發明的優點。
制備試驗產品，按下組分量準備原料、輔料及其他組分。
多西他賽 0.1kg注射用大豆油 15kg注射用卵磷脂 1.2kg注射用水 加至 100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將多西他賽加入到注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入注射用卵磷脂，攪伴8分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到7，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力15MPa，第二步調節勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑，留取該制劑進行下述實驗。
血管刺激性試驗考察取體重2.1-2.5kg健康家兔6只，由山東益民制藥廠提供，雌雄兼用，隨機分為兩組，即藥物組和對照組。將家兔置于固定器內，藥物組家兔左耳緣靜脈滴注本發明多西他賽脂肪乳劑15ml/kg，對照組家兔左耳緣靜脈滴注0.9％生理鹽水15ml/kg，滴注速度為20滴(1ml)min，每天上午滴注一次，相當于60kg成人每次用量(500ml)的3.6倍，連續3天，觀察兔左耳緣靜脈反應，于末次給藥后24h將動物放血處死，取下左耳，進行組織切片檢查(常規石蠟切片，染色，光鏡檢查并拍照)，取材部位為進針部位的向心端距進針部位1～4cm，分1～2.5cm和2.5～4cm二段取材，試驗結果為，每次滴注期間及給藥后觀察，肉眼觀察未見左耳緣靜脈紅腫熱等局部刺激反應，組織病理學檢查對照組與用藥組皮膚、皮下組織形態正常，耳緣靜脈血管內皮細胞排列正常，未見層次增多、排列紊亂的改變，管腔內無附壁血栓，無炎細胞浸潤，管壁無增厚，管壁周圍未見明顯變性、壞死及炎癥等形態學改變。
試驗結果表明，靜脈滴注本發明多西他賽脂肪乳劑對家兔耳緣靜脈無刺激作用，說明本品安全性好。
穩定性考察試驗將本發明多西他賽脂肪乳劑常溫放置一年，觀察外觀、檢測PH值、乳粒以及游離脂肪酸，(檢測方法見中華人民共和國衛生部藥品標準二部第六冊，1998，117-119)結果如下

穩定性考察試驗結果表明本發明多西他賽脂肪乳劑外觀、乳粒、游離脂肪酸及PH值均合格，表明本品在一年內放置穩定，說明本發明具有較高的穩定性。
藥效學試驗取18-22g雄性昆明鼠20只，隨機分為試驗組和對照組，每組各10只，20只小鼠右側腋窩皮下注射1.5×106個S180細胞。試驗組在植瘤后，隔日腹腔注射本發明藥物10mg/kg，對照組注射等量的生理鹽水，連續給藥8天，末次給藥24小時后處死動物，并解剖瘤塊稱重，計算抑瘤率，結果如下表抑瘤率(％)＝(對照組平均瘤重-試驗組平均瘤重)/對照組平均瘤重×100％本發明藥物對小鼠S180的抑制作用(ip)

藥效學試驗結果表明，本發明藥物對小鼠S180具有抑制作用，說明本發明藥物具有治療腫瘤疾病方面的藥效作用。
將多西他賽制備成脂肪乳劑后，可以起到降低多西他賽毒性、提高穩定性、提升多西他賽藥效的作用。試驗證明本發明多西他賽脂肪乳穩定性高、安全性好，適用于對腫瘤疾病的治療。
具體實施例為了更好地了解和實施本發明，將本發明具體實施例表述一下，但本發明絕不僅限于此實施例1按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.1kg注射用大豆油 30kg注射用卵磷脂 1.2kg注射用水加至 100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入1.2kg注射用卵磷脂，攪伴8分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到7，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力15MPa，第二步調節勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例2按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.01kg注射用大豆油 15kg注射用卵磷脂 1.0kg注射用水 加至100L其它步驟同實施例1，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例3按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.05kg注射用大豆油20kg
注射用大豆磷脂 2.0kg注射用水 加至100L其它步驟同實施例1，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例4按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油20kg注射用卵磷脂2.0kg甘油1.67kg注射用水加至100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將0.1kg多西他賽加入到20kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入甘油1.67kg，加入注射用卵磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到6，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力15MPa，第二步調節勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在110℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例5按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.02kg注射用大豆油20kg注射用大豆磷脂 2.0kg甘油2.2kg注射用水 加至 100L其它步驟同實施例4，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例6按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.08kg注射用大豆油20kg注射用大豆磷脂 2.0kg甘油1.67kg
注射用水加至100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將0.08kg多西他賽加入到20kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入甘油1.67kg，加入注射用大豆磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到7，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力13MPa，第二步調節勻化壓力60Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到13MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例7按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油30kg注射用大豆磷脂 2.0kg泊洛沙姆188 0.05kg注射用水加至100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用大豆磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到7，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力13MPa，第二步調節勻化壓力60Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到13MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例7按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油30kg注射用卵磷脂2.0kg
泊洛沙姆1880.1kg注射用水 加至100L其它步驟同實施例7，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
實施例8按下組分量準備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.1kg注射用大豆油 30kg注射用卵磷脂 2.0kg泊洛沙姆1880.05kg甘油 2.2kg注射用水加至 100L下述步驟均在氮氣保護條件下進行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入甘油2.2kg，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用卵磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調節PH值到7，繼續攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力15MPa，第二步調節勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調節二步勻化機勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到35℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
權利要求
1.一種多西他賽輸液劑，其中含有活性組分多西他賽。
2.一種多西他賽脂肪乳劑，其中含有活性組分多西他賽。
3.根據權利要求2所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于該脂肪乳劑由活性組分多西他賽、注射用植物油、注射用磷脂及注射用水組成。
4.根據權利要求3所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其含有的注射用植物油選自注射用、麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、清刺果油、棕櫚酸等植物油中的一種或多種。
5.根據權利要求4所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于注射用植物油是注射用大豆油，注射用磷脂是注射用大豆磷脂或注射用卵磷脂。
6.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1-1.0mg/ml。
7.根據權利要求6所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml或1.0mg/ml。
8.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度范圍是100-500mg/ml。
9.根據權利要求8所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度是100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml及300mg/ml。
10.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度范圍是10-30mg/ml。
11.根據權利要求10所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度是12mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
12.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于組分中含有甘油，含有的甘油重量體積濃度范圍是15-27.5mg/ml。
13.根據權利要求12所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于含有的甘油重量體積濃度是16.7mg/ml或22mg/ml。
14.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于組分中含有適當的助乳劑，其中助乳劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、阿拉伯膠、皂苷及瓊脂之中的一種或多種。
15.根據權利要求14所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所含有的助乳劑是泊洛沙姆188。
16.根據權利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其藥劑學上所述的藥品規格為含活性組份多西他賽1-500mg。
17.根據權利要求16所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其藥劑學上所述的藥品規格為含活性組份多西他賽20mg，50mg，80mg，100mg或200mg。
18.一種多西他賽脂肪乳劑的制備方法，包括下列步驟一、備料準備各種原料、輔料及其他組分。二、配液下述步驟均在氮氣保護的條件下進行1.制備油相將多西他賽加入到注射用植物油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。2.制備水相將注射用水中加入到高速組織攪碎機中，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。3.制備粗乳液將水相溶液②加入到高速組織攪碎機中，將油相溶液①緩慢地加入到正在攪拌的水相中，保持溶液溫度為60-85℃，攪伴5-10分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為規定量，用氫氧化鈉溶液調節PH值到5-8.5，繼續攪拌15分鐘，得溶液③，為粗乳液。4.制備脂肪乳液使用二步勻化機。I.將溫度冷卻到50-70℃的溶液③(粗乳液)加入到二步勻化機中，第一步調節勻化壓力13-18MPa，第二步調節勻化壓力50-60Mpa，如此將粗乳液反復勻化至乳粒粒徑合格(用計數器測定，大多數乳粒粒徑應為0.5μm左右，在粒徑大于0.5μm的乳粒總數中，粒徑大于1μm的乳粒數不得過3％，并不得檢出粒徑大于5μm的乳粒)，得溶液④；II.調節二步勻化機勻化壓力到13-18MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20-35℃，得溶液⑤，即為脂肪乳液。三、灌裝在氮氣保護的條件下，將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋。四、滅菌將上述灌裝后的輸液瓶在110-120℃流通蒸汽滅菌15-30分鐘，即得到本發明多西他賽脂肪乳劑。
19.根據根據權利要求18所述的多西他賽脂肪乳劑制備方法，其特征在于配液步驟中，制備水相和油相時，溶液溫度是68℃；制備粗乳液時，溶液溫度是56℃，調節后溶液PH值是5、6及7。
20.根據根據權利要求18所述的多西他賽脂肪乳劑制備方法，其特征在于配液步驟中，制備脂肪乳液時，步驟I中二步勻化機勻化壓力值為低壓15MPa和高壓58MPa；步驟II中，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃。
21.一種含有多西他賽的脂肪乳劑在制備治療腫瘤疾病藥物的用途。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，具體而言，主要涉及一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法。本發明提供了一種多西他賽脂肪乳劑，該制劑可以直接靜脈注射使用，且在用作抗腫瘤疾病治療藥物的同時，還能提供患者所需營養，其含有多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1－1.0mg/ml，規格為含有活性成分多西他賽1－500mg。該脂肪乳劑組分包含多西他賽、植物油、磷脂及注射用水，同時還可以加入甘油、組乳劑等組分，其中組乳劑優選泊洛沙姆188。本發明提供了這種多西他賽脂肪乳劑的制備方法。本發明還涉及到這種多西他賽脂肪乳劑在制備治療腫瘤藥物方面的用途。
文檔編號A61K31/337GK1709236SQ20051008405
公開日2005年12月21日 申請日期2005年7月18日 優先權日2005年7月18日
發明者杜振新, 盧秀蓮, 李大濤, 李紅, 姚洪雷, 劉同欣, 王紹同 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司