專利名稱：穩定的丁苯哌丁醇與布洛芬的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學穩定的藥物組合物，該組合物含有與丁苯哌丁醇聯合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羥基羧酸的組合物中，因此防止了其氧化成為丁苯哌丁酮。
背景技術：
正如本領域專業人員所知，目前用于治療與一些疾病(例如普通感冒、季節性鼻炎、竇性頭痛、竇炎等)有關的癥狀的許多市售產品含有多種治療劑。這些產物中的許多含有與止痛藥聯合的抗組胺藥。它們還可以含有擬交感神經減充血劑。這些聯合產物對于患者來說是方便的，因為它們可以使得患者無需服用多種藥物即可減輕許多癥狀。
在US 3,878,217、4,254,129和4,285,957中公開了具有抗組胺性質的各種的哌啶自子基烷醇衍生物。在這些專利中尤其包括α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，已知其商品名為丁苯哌丁醇。該藥物為市售的，為消費者普遍接受，并且可以如上述專利所述以游離的化合物本身或者其可藥用的鹽的形式用于本發明。
近來，有人試圖制備含有與其它治療劑聯合的這些哌啶子基烷醇抗組胺劑的劑型。
藥學文獻包括多種化合物的實例，這些化合物當以固態混合時相互反應。這種相互反應經常導致混合物中一種或多種成分的降解。丁苯哌丁醇和布洛芬是進行這種相互反應的化合物的實例。丁苯哌丁醇本身是化學和物理穩定的。但是，當與非甾類抗炎劑布洛芬聯合用藥時，丁苯哌丁醇兼有物理和化學不相容性。丁苯哌丁醇和布洛芬都是吸濕性的，而且在制備后于室溫貯存時混合物立刻變成餅塊狀。主要表現是丁苯哌丁醇氧化成為其主要降解產物丁苯哌丁酮的速度增加。當向該混合物中加入酒石酸時，丁苯哌丁酮的產生被抑制。由于酒石酸僅有柔和的還原性，因此似乎其抑制丁苯哌丁酮產生的能力是因為某些抗氧化劑作用之外的原因。以前，我們層表明丁苯哌丁醇與布洛芬和酒石酸形成酸-堿鹽。在此，我們測定了在布洛芬存在下，酒石酸和其它羧酸抑制丁苯哌丁醇氧化的能力。
發明概述在僅含布洛芬或者含有布洛芬和不飽和二元羧酸的混合物中丁苯哌丁醇降解為丁苯哌丁酮所遵循的是擴散控制模型。但是，加入α-羥基羧酸抑制混合物中丁苯哌丁酮的產生，并且以動力學控制的方式局部化學降解。這些結果與紅外吸收數據和物理性質一起提示了氫鍵合的丁苯哌丁醇-α-羥基羧酸配合物的形成。丁苯哌丁酮產生的抑制作用可能是由于在配合物的形成中包含了丁苯哌丁醇的仲醇。
發明詳述治療有效的抗組胺量的丁苯哌丁醇是一經口服即產生所需抗組胺應答的量，并且正如本領域專業人員所知的，該量可以在很寬的范圍內變化。通常，產生該結果所需的量為約0.1毫克至約140毫克。優選的治療有效的抗組胺量為約20毫克至約70毫克。片劑通常含有約60毫克丁苯哌丁醇。在測定治療有效的抗組胺量時要考慮多種因素，這些因素包括、但不限于所施用的藥物組合物的生物利用度特征；所選擇的給藥方案；以及其它相關的情況。
本申請所用術語“布洛芬”是指在US 3,228,831中所述的那些非甾類抗炎藥及其可藥用鹽，最優選的是2-(對異丁基-苯基)丙酸。正如本領域專業人員所知，產生所需止痛和解熱作用所需的布洛芬的量可以在很寬的范圍內變化，并且該量受到上面對抗組胺劑的合適劑量所述的同樣參數的影響。通常產生該作用所需的量為約25毫克至約400毫克，更優選為約100毫克至約300毫克。片劑通常含有約200毫克布洛芬。市售布洛芬顆粒適用于本發明，優選的布洛芬組合物得自Mallinckrodt Inc.，商品名為DCI-63○。
在許多藥物系統中局部化學反應是穩定性的重要決定性因素。例如，當阿司匹林與鹽酸苯福林、碳酸氫鈉(E.Nelson,etal.，Topochemical Decomposition Patterns of Aspirin，J.Pharm.Sci.，63，755-57，1974)、硬脂酸鎂(P.V.Mroso，et al.，Solid-State Stability of Aspirin in the Presense ofExcipientsKinetic Interpretation，Modeling，and Prediction，J.Pharm.Sci.，71，1096-1101，1982)和馬來酸甲氧芐二胺(Li wanPo，et al.，Drug-Drug Incompatibility in the Solid StateKineticInterpretation，Modeling，and Prediction，Int.J.Pharm.，18，287-98，1984)聯合時，這些類型的反應引起了阿司匹林降解速度的增加。已經開發出許多幾何模型用于描述局部化學降解動力學，盡管在某些情況下，由這些模型預示的行為難以與簡單的一級分解模型區分開(J.T.Carstensen，et al.，Stability of Solid DosageForms，J.Pharm.Sci.，63，1-14，1974)。
進行預制劑研究并且表明丁苯哌丁醇與布洛芬粉末的干混合物的表現類似于上述阿司匹林體系在布洛芬存在下，丁苯哌丁醇降解成為其主要降解產物丁苯哌丁酮的降解作用加強了。但是，當向該混合物中加入酒石酸時，降解成分丁苯哌丁酮的作用受到抑制。下面測定丁苯哌丁醇與羧酸之間的固態相互反應。
實驗材料使用所得到的丁苯哌丁醇、丁苯哌丁酮(U.S.P.，標準級，Dow Chemical Company，Midland，MI)和布洛芬(U.S.P.級，Upjohn Pharmaceutical Company，Kalamazoo，MI)。所用的酸包括己二酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸(A.C.S.級，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)、乙醇酸(A.C.S.級，Sigma Chemical Company，St.Louis，MO.)和酒石酸(commodity item)。樣品的制備通過篩屑制備丁苯哌丁醇與布洛芬的混合物，其中布洛芬的摩爾數為0.93。一個混合物用作對照，并且不做進一步處理。向剩余的混合物中摻入與丁苯哌丁醇等摩爾的分別為未取代的和羥基取代的脂族羧酸。將各混合物的樣品稱重，并裝入帶螺絲帽的小瓶中，于55℃貯存以加速丁苯哌丁酮的產生。色譜分析將樣品溶于流動相溶劑(乙腈/水/1M磷酸鹽緩沖液，pH約為3.5/二乙胺，500/394/100/6，v/v/v/v)中，并分析丁苯哌丁醇和丁苯哌丁酮的含量。在反相C18柱(25厘米×4.6毫米內徑)上分離化合物，并通過測量254nm處柱洗脫物的UV吸收進行定量。以在同樣條件下分析的純品物質的標準溶液所得的峰面積為基礎，將樣品色譜的峰面積轉換為重量。紅外分析用Perkin Elmer 1800 Fourier Transform IR分光光度計進行紅外分析，得到4cm-1的譜帶分辨率。記錄純物質和各種羧酸與丁苯哌丁醇的混合物的透射比光譜。通過篩屑制備混合物，并在室溫下貯存直到進行分析，一般在制備的兩周內進行分析。將粉末樣品與光譜級的溴化鉀混合，壓成丸，并從4000cm-1至500cm-1進行掃描。結果過篩后的丁苯哌丁醇粉末的顯微檢查表明它由圓柱形顆粒組成。如果反應發生在圓柱形外側表面并且不受未受損丁苯哌丁醇經分解的產物層擴散到反應界面的限制，則局部化學降解如下所述1－(1－α)1/2＝(k/r0)t(1)其中α是分解的分數，k是降解速度常數，r0是圓柱體的初始半徑。但是，如果丁苯哌丁醇必須通過分解的產物層擴散從而與布洛芬反應，則適用所謂的Jander動力學，并且該方法如下所述 2＝(2k/r02)t(2)由對照混合物和含有酒石酸的混合物得到的數據符合上述等式。當對照組的數據符合等式1時呈曲線狀，當該數據用等式2處理時則得到合理的線性結果。相反，含有酒石酸的混合物的數據用等式1處理為線性，而當用等式2處理時呈曲線狀。這說明在該混合物中局部化學降解的速度限制方法不同，即機理不同。在前面曾對阿司匹林的局部化學降解進行過類似現象的描述，但是，是由溫度而非酒石酸的加入引起了這種變化。
通過制備含有各種未取代的和羥基取代的羥酸的混合物進一步測定通過向丁苯哌丁醇和布洛芬的混合物中加入酒石酸引起的機理改變。在表I中報告了由所有混合物得到的動力學數據用等式1和2處理的結果。
表I所有混合物的加速穩定性數據用等式1和2處理所得到的斜率和測定系數(CD)

a斜率×109將由含有未取代的二元羥酸的混合物所得到的結果與由含有羥基取代的羧酸的混合物所得到的結果進行比較時發現了有趣的模式。對照混合物和含有未取代的羧酸的所有混合物更適合使用等式2(即呈擴散控制模式)，而含有羥基取代的羧酸的所有混合物更適合使用等式1(即呈動力學控制模式)。這種模式極強地提示了丁苯哌丁酮產生的抑制和局部化學降解的限制步驟是由于所述酸上醇官能團的存在。
已知布洛芬與氫氧化鎂形成固態的鹽(T.T.Kararli等，Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form aSalt，Pharm.Res.，6，804-808，1989)。此外，已表明在此操作中使用的幾種二元堿通過羧酸官能團與黃嘌呤環的氮之間的相互反應形成了與咖啡因和茶堿的固態配合物(J.Nishijo，et al.，TheInteraction of Caffeine With Several Aliphatic Organic DibasicAcids in the Solid State，Yakuqaku Zasshi，100，732-38，1980 andJ.Nishijo，et al.，The Interaction of Theophylline With SeveralAlphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State，YakuqakuZasshi，103，819-24，1983)。通過記錄酸的紅外譜以及記錄與丁苯哌丁醇結合的酸的紅外譜證明了該操作中所用的羧酸與丁苯哌丁醇之間類似的相互反應。由這些混合物得到的所有圖譜均顯示了羧酸羰基吸收的位置由正常的約1700cm-1向約1600cm-1位置的頻率遷移(參見下面表II)。該遷移是由于當羧酸官能團受到微擾或離子化時羰基和其相關氧原子之間發生共振(J.Lecomte，Infrared Absorption Spectra of wetallic Acety-acetonates，Disc.Faraday Soc.，9，125-131，1950)。
羧酸羰基吸收帶中的遷移及固態α-羥基羧酸形成分子間氫鍵的傾向(M.D.Newton，et al.，Stereochemistry of the α-Hydroxycarboxylic Acids and Related Systems，J.Am.Chem.Soc.，99，2413-21，1977；C.E.Blom，et al.，Structure of GlycolicAcids Determined by Microwave Spectroscopy，J.Am.Chem.Soc.，104，2993-96，1982)可以解釋其能夠限制局部化學降解的過程。當位于堿性哌啶氮原子δ-位的仲醇被氧化時產生了丁苯哌丁酮。分子模型計算表明這些基團間隔的距離約為5埃，這個數值與α-羥基羧酸中羥酸和醇官能團之間間隔的距離數量級相同。這與羰基的微擾一起表明了氫鍵合的丁苯哌丁醇-羥酸配合物的形成。由于丁苯哌丁醇的仲醇受到這種相互反應的束縛，因此該配合物對與布洛芬反應的敏感性下降。缺乏α-羥基的未取代的羧酸不能與丁苯哌丁醇形成這樣的配合物，因此不能抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁酮產生的增加。
我們已經表明，當與丁苯哌丁醇混合時，布洛芬和酒石酸的紅外光譜中羰基吸收帶的位置表現為頻率遷移。正常的譜帶接近1700cm-1，而混合物中遷移的譜帶接近1600cm-1，這是因為羰基官能團的離子化作用。離子化作用最大的可能是由于在羧酸和丁苯哌丁醇的堿性哌啶氮之間形成了堿鹽，據報道其pKa值為8.58。
丁苯哌丁醇氧化成為丁苯哌丁酮發生在仲醇基團處。該醇基通過四個碳原子(這與酒石酸分子中的碳原子數相同)與哌啶氮分離開。對酒石酸抑制丁苯哌丁酮產生的能力最初的微擾是由于它的兩個羥酸基團與丁苯哌丁醇之間的相互反應，其中一個羧基與丁苯哌丁醇的氮形成鹽，另一個羧基與仲醇相互反應抑制其氧化。
制備一系列含有丁苯哌丁醇、布洛芬和各種C3-C6碳鏈長度的未取代二元羧酸的樣品。當與丁苯哌丁醇混合時，所有這些酸的紅外光譜表明酸羰基從約1700cm-1的遷移，這說明形成了鹽。所有二元羧酸都是比布洛芬強的酸，因此它們可以在混合物中優先與丁苯哌丁醇相互反應形成鹽。表II本試驗中所用羧酸的羰基官能團的紅外吸收頻率

所報道的波數是酸本身及其與丁苯哌丁醇的等摩爾混合物的波數如果上述對酒石酸所述的相互反應方案是正確的，那么丁苯哌丁酮產生的最大抑制作用應該發生在含有同樣鏈長度的二元羧酸即琥珀酸的混合物中。含有酸的混合物和對照混合物中丁苯哌丁酮產生的時間過程示于圖3中。該數據不符合動力學模型，因為在樣品中形成了少量(盡管從穩定性角度出發該量是顯著的)丁苯哌丁酮。相互反應的假設顯然是不正確的，因為丁苯哌丁酮的產生沒有受到二元羧酸的抑制。事實上，酸明顯增加了混合物中丁苯哌丁酮的產生。二元羧酸比布洛芬的酸性更強可以說明摻有該酸的混合物中丁苯哌丁酮產生的增加。在混合的介質中進行溶液動力學研究已經表明在酸性條件下丁苯哌丁酮的產生增加。盡管實際上沒有向粉末混合物中加入液體，但是顯然由于丁苯哌丁醇與布洛芬的物理不相容性形成了“液”相。二元羧酸的pH可以低于該相的表觀pH，結果導致在對照樣品中產生更多的丁苯哌丁酮。
酒石酸分子在2和3位上還具有醇官能團。為了試驗是否由于這些基團抑制丁苯哌丁酮的產生，制備含有乙醇酸和丙醇二酸的混合物。這些化合物與丁苯哌丁醇形成鹽(參見上述表I)，并且它們都是比布洛芬強的酸。還制備含有酒石酸的樣品。如上所述，這些數據不符合任何動力學模型，因為形成了少量的丁苯哌丁酮。在至少60天和45℃下以及在至少21天和55℃下，在含有羥基取代的酸的樣品中丁苯哌丁酮的含量少于對照樣品中丁苯哌丁酮的含量。這些數據與二元羧酸(特別是丙二酸和琥珀酸)抑制丁苯哌丁酮產生的失敗結合在一起說明，由于涉及一個酒石酸羥基的相互反應得以抑制丁苯哌丁醇的仲醇基團的氧化。與前面所述相似的相互反應方案是可能的，不同的是醇官能團與丁苯哌丁醇的仲醇相互反應，而不是與羧酸基團相互反應。很可能涉及氫鍵合的該反應是較弱的，這已經由下列事實證實即添加羥基取代的酸不能完全抑制丁苯哌丁酮的產生。
乙醇酸和丙醇二酸都是一羥基羧酸。根據含有這些酸的混合物的穩定性和丙二酸不抑制丁苯哌丁酮產生的事實，顯然由于位于羧酸基團α-位的羥基與哌啶氮形成鹽使丁苯哌丁醇仲醇的相互反應。采用公開的鍵長度和角度估計酸質子與羧酸中α-羥基質子間隔的最大距離為3至4埃。分子模型計算表明分隔哌啶氮和丁苯哌丁醇仲醇基團的丁基鏈沒有完全展開，并且這些基團間隔的距離約為5埃。因此，在含有這些官能團的分子間的相互反應不符合因次(dimensional)觀點。
所有羥基取代的羧酸都能在某些程度上抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁醇的氧化。但是，含有丙醇二酸的混合物比含有乙醇酸或酒石酸的混合物具有更大的抑制作用。這可能是由于在丙醇二酸分子中的誘導效應。該酸的醇基團與兩個羧酸官能團之間插入的碳原子連接。該位置可以增加醇質子的酸性，使其更有利于與丁苯哌丁醇的仲醇相互反應。結論酒石酸抑制丁苯哌丁醇與布洛芬的混合物中丁苯哌丁酮的產生。最初認為這種抑制作用是由于酒石酸的兩個羧酸基團與哌啶氮和丁苯哌丁醇的仲醇基團的相互反應。使用各種未取代的和羥基取代的羧酸進行的穩定性研究得出的結果表明這種解釋是不正確的。這是由于羧酸基團與哌啶氮之間的相互反應，而非第二個羧酸基團與仲醇的相互反應抑制其氧化。
在布洛芬存在下丁苯哌丁醇局部化學降解為丁苯哌丁酮適于用假設為圓柱體顆粒幾何學的模型描述。向混合物中加入酒石酸抑制丁苯哌丁酮的產生，并且將在擴散控制下進行的反應改變為動力學控制的反應。這些數據與紅外光譜數據和物理參數一起提示α-羥基酸通過與丁苯哌丁醇形成固態配合物可以降低丁苯哌丁酮的產生，從而抑制其與布洛芬的反應。
含有1∶1摩爾比酒石酸和丁苯哌丁醇的樣品片劑示于表m中。
表III.制備丁苯哌丁醇/pseudophedrine/布洛芬氮層片劑1∶1摩爾比丁苯哌丁醇/酒石酸制劑成分 每片的量mg丁苯哌丁醇 30.0Pseudophedrine HCl 60.0微晶纖維素 104.5淀粉 60.0吐溫80 5.3布洛芬63％DC 318.0(200)淀粉乙醇酸鈉 6.0酒石酸 9.5滑石粉 10.0片重 603.3按照藥物科學領域眾所周知的標準實踐和方法，采用常規的配制和制造技術，將本發明藥物組合物的成分混合在一起制成口服劑型。按照本領域抑制的技術，將丁苯哌丁醇層濕法造粒，干燥并與潤滑劑混合。將市售的布洛芬顆粒與潤滑劑混合。目前優選的是用三層壓片法制備三層片劑。有關含有丁苯哌丁醇和布洛芬的藥物組合物的具體描述公開于US 4,999,226中，該專利引入本文作為參考。但是應該認識到，盡管該樣品制劑為丁苯哌丁醇、布洛芬和pseudophedrine的三元制劑，然而用α-羥基羧酸穩定丁苯哌丁醇和布洛芬制劑的原理同樣也適用于其中不存在下pseudophedrine成分的制劑。
這些片劑的劑量可以在很寬的范圍內變化，這取決于該劑型中所含活性成分的量、摻入該劑型中的具體的藥物、患者、患者疾病的嚴重程度等。通常該劑量為每日服用2至4次，服用一片或兩片。
本申請中所用術語“患者”是指溫血哺乳動物，例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、黑猩猩、人等。
權利要求
1.化學穩定的藥物組合物，該組合物含有a)治療有效止痛量的布洛芬或其可藥用的鹽；b)治療有效抗組胺量的丁苯哌丁醇或其可藥用的鹽；和c)α-羥基羧酸。
2.權利要求1的組合物，其中羧酸為二元羧酸。
3.權利要求1的組合物，其中羧酸為酒石酸。
4.權利要求1的組合物，其中羧酸為丙醇二酸。
全文摘要
本發明涉及化學穩定的藥物組合物，該組合物含有與丁苯哌丁醇聯合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羥基羧酸的組合物中，因此防止了其氧化成為丁苯哌丁酮。
文檔編號A61K31/445GK1133560SQ94193911
公開日1996年10月16日 申請日期1994年9月28日 優先權日1993年10月25日
發明者K·D·埃爾特, D·F·朗 申請人:默里爾藥物公司