專利名稱：乳核散結膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明內容屬于醫藥品的制備技術領域，涉及一種治療婦女乳腺增生疾病的藥物及其制備方法。
背景技術：
乳腺增生病屬中醫學“乳癖”、“乳痞”、“乳中結核”的范疇，臨床一般分為小葉增生型，纖維囊性型和纖維硬化型三型，是青壯年婦女的一種常見病和多發病。此病有病程長、病因復雜多變、臨床治愈率低、易于復發等特點，其病發時的疼痛不適給患者帶來諸多的痛苦，嚴重影響著廣大婦女的身心健康。近年來，由乳腺增生病引起的乳腺纖維瘤等癥有上升趨勢，且轉化為乳腺癌的概率也越來越高。據有關資料報道，目前國內每10名婦女中就有一個人患乳腺增生，發病率在10%左右，若不及早治療，則又約有2% 4%的患者可發生 囊性增生而引起癌變。現代醫學認為乳腺增生病的發生與內分泌失調，如雌激素分泌量增高有關，故臨床多用雄性激素或雌性激素拮抗劑治之，療效雖好，但副作用較大。目前，依據乳腺增生病的成因，市場上推出的中醫治療藥物也較多，如乳核散結片、乳核消丸、乳核內消液等，雖也取得了一定的療效，但藥物穩定性差，生物利用度較低，質量標準不易控制，劑型也相對落后(多為片劑、散劑、液劑等)，有些藥物制劑內還添加有防腐劑，影響制劑的安全使用
發明內容
本發明的目的在于對現有技術存在的問題加以解決，提供一種處方明確、生物利用度及安全性高、藥理作用突出的用于治療婦女乳腺增生類疾癥的中藥制劑——乳核散結膠囊，本發明的另一個目的是提供上述中藥制劑的制備方法，該制備方法具有工藝過程合理、提取物成分確定可控等優點。本發明所述乳核散結膠囊的有效成分由下述重量份配比的藥物原料組成當歸 2O 24，黃芪 2O 24，光慈菇20 24，漏蘆 20 24，柴胡 15 18，郁金 30 35，昆布 41 45,海藻 41 45,淫羊藿52 57，鹿銜草52 57;用于制備該膠囊劑的方法包括以下的工藝步驟I、將藥物原料中的當歸粉碎至24 60目，采用超臨界CO2萃取法或水蒸氣蒸餾法提取得到當歸揮發油，其余藥液、藥渣備用；2、按I : 4 8的重量配比(最佳配比為I : 6. 7)取阿拉伯膠和水相溶化，在溶化液內按I : 0. 01 0. 03的重量配比(最佳配比為I : 0. 017)加入甘油，混合均勻；3、將當歸揮發油加入上述混合溶化液中，用乳化機攪拌，乳化完全后得到當歸乳濁液；將當歸乳濁液噴霧干燥，進風溫度140°C 150°C，進樣速度15 20ml/min，噴霧空氣流量35 45L/h，制成當歸揮發油微囊，備用；4、將剩余九味藥物原料和當歸藥渣加水煎煮兩次，兩次加水均為8倍量，每次煎煮兩小時，溫度98°C 100°C，分別濾過后，合并濾液；5、將上述濾液與當歸藥液合并后，將合并液濃縮至相對密度為I. 30 I. 35的稠膏；6、在上述稠膏中加入稠膏重量2% 5%的磷酸氫鈣攪拌均勻，減壓干燥后，將稠膏粉碎成40目顆粒,整粒；7、將經步驟3中制得的當歸揮發油微囊遞加入上述顆粒中，混合均勻；

8、將淀粉加入上述混合顆粒中調至總量為400 455個重量份，混合均勻后，裝入膠囊，每膠囊重0. 4 0. 45g，即得產品。在上述的制備該膠囊劑方法中，采用超臨界CO2萃取法提取當歸揮發油的工藝步驟為將粉碎至24 60目粒度(最佳粒度為40目)的當歸原料裝入CO2萃取罐，循環加入CO2液體萃取，萃取溫度20°C 55°C (最佳溫度為40°C )，萃取壓力20 30MPa (最佳萃取壓力為25MPa)，萃取時間I 3小時(最佳時間為2小時)，CO2流量為15 25L/h (最佳流量為20L/h)，分離釜壓力為5 15MPa (最佳壓力為8MPa)，分離釜溫度為40°C 60°C (最佳溫度為50°C )，經此提取得到當歸揮發油。在上述的制備該膠囊劑方法中，采用采用水蒸氣蒸餾法提取當歸揮發油的工藝步驟為將粉碎至24 60目粒度(最佳粒度為40目)的當歸原料置于蒸餾鍋內篩板或直接放入蒸餾鍋，鍋內加水，鍋底進行加熱蒸餾，加熱溫度為100°C 120°C (最佳溫度為100°C )，利用油水分離器使餾出液中的當歸揮發油分離，經此提取而得到當歸揮發油。本發明配方中各味藥物原料的藥用成分與藥理作用如下所述。當歸:本品為傘形科植物當歸Angelicasinensis (Oliv. )Diels.的干燥根。甘、辛，溫。歸肝、心、脾經。補血活血，調經止痛，潤腸通便。當歸的主要成份當歸多糖能通過誘導造血微環境的成纖維細胞分泌某些造血生長因子，從而促進造血細胞增殖分化。當歸多糖還能促進BALB/c小鼠腹腔巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子a(TNF-a)，間接發揮抗腫瘤作用。黃苗本品為豆科植物蒙古黃苗Astragalusmembranaceus (Fisch. )Bge. var.mongholicus (Bge. ) Hsiao 或膜莢黃苗 Astragalus membranaceus (Fisch. ) Bge.的干燥根。補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌。黃芪的藥理作用顯示，黃芪可以提高淋巴因子(白介素-2)激活的自然殺傷細胞(LAK)的活性，增強機體免疫功能。黃芪具有擴張血管、降低區域血管阻力，保護血管內皮細胞，改善微循環的作用。黃芪還能不同程度地促進血管內皮細胞游走與增值，提高內皮細胞整合素活性，具有較好的促進血管生成的作用；另外，黃芪多糖(APS)對刀豆素A刺激的T淋巴細胞體外增殖有明顯的促進作用，其中2種APS對細菌脂多糖誘導的雞外周血B淋巴細胞體外增殖也有明顯的促進作用光慈菇功效散結化瘀。光慈菇中所含的秋水仙堿及其衍生物秋水仙酰胺的抗腫瘤效果較明顯，其機制是由于它們是特異性細胞有絲分裂中期(M期)阻滯劑之故。漏蘆:清熱解毒，消癰，下乳，舒筋通脈。用于乳癰腫痛，癰疽發背，瘰疬瘡毒，乳汁不通，濕痹拘攣。漏蘆水提液具有一定的抑瘤作用且有著明顯的量效關系；保護機體的免疫力，增加體重，明顯延長實驗荷瘤動物的生存時間。與西藥配合使用，可發揮明顯的增效、增敏、減毒作用；可顯著下調MDR/P-gp、端粒酶、BcL-2基因表達，而且呈現劑量-療效關系。因而具逆轉耐藥和誘導凋亡的作用。其機制是1、漏蘆作用于腫瘤細胞G2/M期，阻滯腫瘤細胞有絲分裂；2、漏蘆能顯著下調腫瘤細胞端粒酶的表達，可誘導腫瘤細胞凋亡；3、漏蘆影響腫瘤細胞基因表達，能下調促癌生長基因bcl-2表達；4、漏蘆能顯著抑制腫瘤細胞耐藥基因MDR/P-gp的表達，抑制耐藥細胞膜轉運活性，減少耐藥細胞對化療藥物的外排，提高細胞內化療藥物濃度，增強對癌細胞的殺傷力，從而逆轉腫瘤細胞的耐藥性；5. RHU具有有效抗惡病質作用，保護機體的免疫力，增加體重，明顯延長實驗荷瘤動物的生存時間。柴胡本品為傘形科植物柴胡Bupleurumchinense DC.或狹葉柴胡Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干燥根。疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽氣。柴胡阜苷具有顯著的抗炎作用，對多種致炎劑所致踝關節腫和結締組織增生性炎癥均有抑制作用，包括對炎癥過程滲出、毛細血管通透性、白細胞游走和結締組織增生、炎癥介質釋放等均有明顯影 響。研究表明，柴胡皂昔除直接刺激腎上腺皮質，增加糖皮激素分秘外，還能提高GC與受體的親和力，進而增強GC的抗炎作用。另外柴胡多糖使吞噬功能增強、自然殺傷細胞功能增強，提高病毒特異性抗體滴度，提高淋巴細胞轉核率，提高皮膚遲發性過敏反應。郁金本品為姜科植物溫郁金Curcumawenyujin Y. H. Chen et C. Ling、姜黃Curcuma longa L.、廣西莪術 Curcuma kwangsiensis S. G. Lee et C. F. Liang 或蓬莪術Curcuma phaeocaulis Val.的干燥塊根。功效活血止痛，行氣解郁，清心涼血，利膽退黃。郁金中所含有的揮發油為抗腫瘤的主要成分，通過抑制腫瘤細胞DNA合成及增殖活性起到抗癌作用；研究顯示郁金揮發油類對多種腫瘤細胞具有抑制及促進凋亡的作用，同時也可抑制腫瘤新生血管生成，起到抗腫瘤生長作用。昆布:本品為海帶科植物海帶Laminariajaponica Aresch.或翅藻科植物昆布Ecklonia kurome Okam.的干燥葉狀體。功效消痰軟堅散結，利水消腫。昆布中所含的昆布多糖是一種￠-1,3葡聚糖的聚合物，可以通過激活巨噬細胞，產生細胞毒性作用，抑制腫瘤細胞增殖而殺死腫瘤細胞；另外也可以通過抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤生長，也可以直接抑制腫瘤細胞生長。昆布中的褐藻多糖對正常和免疫功能低下小鼠的免疫功能具有促進作用，可使小鼠免疫器官增重，并可使經免疫抑制劑處理的小鼠外周血白細胞數下降恢復正常，能顯著增加小鼠抗體形成細胞數、正常小鼠及經免疫抑制劑處理小鼠血清溶血素的含量，增加小鼠外周血液T淋巴細胞數，增強腹腔巨噬細胞的吞噬功能，并能明顯提高小鼠靜脈注射炭粒廓清速率。海藻:本品為馬尾藻科植物海蒿子Sargassumpallidum (Turn. )C. Ag.或羊棲菜sargassum fusiforme (Harv. ) Setch.的干燥藻體。功效消痰軟堅散結，利水消腫。海藻中含有肽類化合物，海藻短肽能通過誘導人臍靜脈血管內皮細胞的凋亡來抑制內皮細胞的生長，并能抑制CAM膜的血管生成。短肽也能在體內抑制B16黑色素瘤的生長活性，其抑瘤率達68.6%。初步證明海藻短肽具有抗腫瘤生成作用，且這種作用是通過抑制腫瘤的血管生成來實現的。海藻中的海藻多糖也能夠有效殺傷腫瘤細胞，抑制癌細胞進入對數生長期，從而遏制腫瘤的增長；還能夠通過促進巨噬細胞的功能，增強細胞毒活性，從而破壞和清除腫瘤細胞。淫羊藿本品為小檗科植物淫羊藿Epimediumbrevicornu Maxim 、箭葉淫羊藿 Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿 Epimedium pubescens.Maxim.或朝鮮淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥葉。補腎陽，強筋骨,祛風濕。淫羊藿中主要含有總黃酮，具有抗腫瘤的作用，能顯著提高荷瘤小鼠巨噬細胞的吞噬功能和T淋巴細胞轉化率，可促進巨噬細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞作用和特異性和T淋巴細胞的細胞毒作用，對荷瘤小鼠低下的細胞免疫功能具有一定的恢復作用。淫羊藿總黃酮能增加荷瘤小鼠的細胞免疫功能和紅細胞免疫功能，在一定程度上可以抑制腫瘤細胞的生長。另外淫羊藿多糖和淫羊藿苷具有增強免疫的功能，對胸腺都有免疫激活作用。鹿銜草:本品為鹿蹄草科植物鹿蹄草Pyrolacalliantha H. Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H. Andres的干燥全草。功效祛風濕,強筋骨,止血,止咳。鹿銜草具有甾體類抗炎藥作用.能減少炎癥介質釋放，對抗炎癥介質的致炎。研究證明，鹿銜草醇提物對Hela細胞生長增殖具有非常顯著的抑制作用，且有明顯的劑量依賴；鹿銜草黃酮苷對大鼠急性心肌缺血有保護作用，其機制與抗脂質過氧化有關，并且黃酮苷可以通過抑制細胞 內鈣離子濃度升高，發揮濃度依賴性舒張血管的作用。另外，鹿銜草能增加胸腺、脾臟重量，對免疫功能有促進作用。鹿銜草還有降血壓、降血脂的功效。采用上述方法制成的乳核散結膠囊與傳統的乳核散結片、乳核消丸、乳核內消液等藥物相比，具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、服用方便、毒副作用小等優點，對婦女乳腺增生類疾癥具有良好療效。臨床觀察及療效在本發明研制過程中，為客觀評價該藥物制劑治療婦女乳腺增生病的臨床療效及其對人體的安全性，申請人曾對本發明所述乳核散結膠囊進行了臨床治療觀察，現將觀察結果總結職如下I)臨床資料參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》制定如下多數在乳房外上限有一扁平腫塊，摸之有豆粒大小韌硬結節，可有觸痛，腫塊邊界欠清，與周圍組織不粘連，乳房可有脹痛，每隨喜怒而消長，常在月經前加重，月經后緩解，本病多見于20-40歲婦女。體檢發現一側或雙側乳房外上限摸及扁平狀腫塊，質韌，邊界不清，活動度良，表面呈顆粒狀結節改變，與皮膚無粘連，伴壓痛陽性，腋下及鎖骨下未摸及腫大的淋巴結。輔助檢查可用X線鑰靶軟片以協助診斷。80例門診患者，均為女性，隨機分為乳核散結片和構椽酸他莫昔分片兩組，每組各為40例，乳核散結片組年齡24-50歲，其中24-30歲10例，31-40歲14例，41-50歲16例，平均42歲，病程2周-18年。單側乳房發病16例，雙側24例。構椽酸他莫昔分片組年齡22-52歲，其中22-0歲12例，31-40歲17例，41-52歲11例，平均44. 8歲，病程2周-16年。單側乳房發病18例，雙側22例。據統計學分析，兩組在年齡、病程、病情上分布相近，具有可比性(P > 0.05)。2)治療方法治療組口服本發明所述中藥乳核散結膠囊，I日3次，每次4粒(每粒5g)，飯后開水吞服，經期停服，以4周為I個療程。對照組日服乳核散結片(廣州眾勝藥廠生產)，1日2次，每次6片，余同前，全部病例連服4周，治療期間停其他內、外治法。3)結果
3. I、療效標準參照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》，經一個療程治療后統計療效，治愈乳房腫塊、疼痛、心悸及易怒消失。好轉乳房腫塊縮小，疼痛及心悸易怒減輕或消失。未愈乳房腫塊、疼痛及心悸易怒無變化或加重。3. 2、治療結果見表I 3表I兩組臨床癥狀療效比較例
權利要求
1. 一種乳核散結膠囊，其特征在于該膠囊的有效成分由下述重量份配比的藥物原料組成 當歸 20 24，黃芪 20 24， 光慈菇 20 24，漏蘆 20 24， 柴胡 15 18，郁金 30 35， 昆布 41 45,海藻 41 45, 淫羊藿52 57，鹿銜草52 57 ; 用于制備該膠囊劑的方法包括以下的工藝步驟 I. I將藥物原料中的當歸粉碎至24 60目，采用超臨界CO2萃取法或水蒸氣蒸餾法提取得到當歸揮發油，其余藥液、藥渣備用； I. 2按I : 4 8的重量配比取阿拉伯膠和水相溶化，在溶化液內按I : 0.01 0.03的重量配比加入甘油，混合均勻； I. 3將當歸揮發油加入上述混合溶化液中，用乳化機攪拌，乳化完全后得到當歸乳濁液；將當歸乳濁液噴霧干燥，進風溫度140°C 150°C，進樣速度15 20ml/min，噴霧空氣流量35 45L/h，制成當歸揮發油微囊，備用； I. 4將剩余九味藥物原料和當歸藥渣加水煎煮兩次，兩次加水均為8倍量，每次煎煮兩小時，溫度98°C 100°C，分別濾過后，合并濾液； I. 5將上述濾液與當歸藥液合并后，將合并液濃縮至相對密度為I. 30 I. 35的稠膏；I. 6在上述稠膏中加入稠膏重量2 5%的磷酸氫鈣攪拌均勻，減壓干燥后，將稠膏粉碎成40目顆粒，整粒； I. 7將經I. 3步驟中制得的當歸揮發油微囊遞加入上述顆粒中，混合均勻； 1.8將淀粉加入上述混合顆粒中調至總量為400 455個重量份，混合均勻后，裝入膠囊，每膠囊重0. 4 0. 45g，即得產品。
2.根據權利要求I所述的乳核散結膠囊，其特征在于制備該膠囊劑方法中采用超臨界CO2萃取法提取當歸揮發油，其工藝步驟為將粉碎至24 60目的當歸原料裝入CO2萃取罐，循環加入CO2液體萃取，萃取溫度20°C 55°C，萃取壓力20 30MPa，萃取時間I 3小時，CO2流量為15 25L/h，分離釜壓力為5 15MPa，分離釜溫度為40°C 60°C，提取得到當歸揮發油。
3.根據權利要求2所述的乳核散結膠囊，其特征在于提取當歸揮發油的工藝步驟為將粉碎至40目的當歸原料裝入CO2萃取罐，循環加入CO2液體萃取，萃取溫度40°C，萃取壓25MPa，萃取時間2小時，CO2流量為20L/h，分離釜壓力為8MPa，分離釜溫度為50°C，提取得到當歸揮發油。
4.根據權利要求I所述的乳核散結膠囊，其特征在于制備該膠囊劑方法中采用水蒸氣蒸餾法提取當歸揮發油，其工藝步驟為將粉碎至24 60目的當歸原料置于蒸餾鍋內篩板或直接放入蒸餾鍋，鍋內加水，鍋底進行加熱蒸餾，加熱溫度為100°C 120°C，利用油水分離器使餾出液中的當歸揮發油分離，得到當歸揮發油。
5.根據權利要求4所述的乳核散結膠囊，其特征在于提取當歸揮發油的工藝步驟為將粉碎至40目的當歸原料置于蒸餾鍋內篩板或直接放入蒸餾鍋，鍋內加水，鍋底進行加熱蒸餾，加熱溫度為100°C，利用油水分離器使餾出液中的當歸揮發油分離，得到當歸揮發油。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療婦女乳腺增生疾病的乳核散結膠囊及其制備方法，將當歸粉碎后采用超臨界CO2萃取法或水蒸氣蒸餾法提取得到當歸揮發油、當歸藥液及藥渣，繼而將當歸揮發油制成當歸揮發油微囊；將黃芪、光慈姑、漏蘆、柴胡、郁金、昆布、海藻、淫羊藿、鹿銜草和當歸藥渣加水煎煮，煎煮后的濾液與當歸藥液合并再濃縮為稠膏，將稠膏粉碎、整粒后，加入當歸揮發油微囊和淀粉，最后制成膠囊劑。本發明所述的乳核散結膠囊與傳統的乳核散結片、乳核消丸、乳核內消液等藥物相比，具有分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、服用方便、毒副作用小等優點，對婦女乳腺增生類疾癥具有良好療效。
文檔編號A61K36/9066GK102716423SQ201210208389
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月21日 優先權日2012年6月21日
發明者劉坤 申請人:劉坤