專利名稱：含3-苯甲?；?3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在3-位上有任選取代的苯甲?；?，7，9，9-四取代的3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物的應用，用于治療心律失常和用于制備適于這種治療的藥物。
本發明目的是開發具有改良作用方式的、新的抗心律失常的藥物制劑。
在DE-OS2658558中已知3-烷?；?和3-芳?；?3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物，它們呈現有中樞鎮痛作用。
現在發現，落入DE-OS2658558范圍內的3-苯甲酰基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物有抗心律失常作用，用于治療心律率亂，尤其適于心動過速心律失常。
按本發明，通式Ⅰ的3-苯甲?；?3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物及其藥用酸加合鹽用于制備治療大哺乳動物和人的心律失常的有效藥劑的作為有效成分
式中R1為1-6個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成3-6個碳原子的亞烷基，R4為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6為氟或低碳烷基，R5為氫、鹵素、三氟甲基或硝基。
式Ⅰ化合物的R1為烷基時，可以是直鏈或支鏈，具有1-6個、優選為3-5碳原子。環烷基烷基R1含4-9、優選為4-7個碳原子。特別適宜的R1基為含3-5個碳原子的烷基。
若取代基R2和R3是低碳烷基，則可以是直鏈或支鏈的并含1-4個、優選為1-3個碳原子，特別是甲基。若R2與R2共同形成亞烷基，則可以含3-6個、優選為4-5個碳原子。其中R2和R3共同為一個4-5個碳原子的亞烷基鏈的這種化合物是特別適宜的。苯甲酰基的取代基R4優選為鹵素，若R4為R6-SO2-基時，則低級烷基R6可以含1-4個碳原子，尤其是甲基。
式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽適宜用無機酸鹽，例如氫鹵酸尤其是鹽酸、或硫酸的鹽，有機酸尤其是低碳脂族一元或二元酸如乙酸丙二酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸或檸檬酸、或芳酸，如水楊酸的鹽，也可用有機磺酸和低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任選在苯環上由鹵素或低碳烷基取代的苯磺酸，如對甲苯磺酸的鹽。
本發明用于治療心律失常的式Ⅰ化合物落入到DE-OS2658558所述的具有中樞鎮痛作用的3-芳酰基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物的范圍內，并從該德國專利中部分已知。
現在意外地發現，本發明的式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有抗心律失常作用。特別對Ⅲ型有抗心律失常作用，延長心臟的有效不應期，從而導致心電圖的QT波的延長。這些化合物具有良好的作用方式，有優良的耐受性，長作用時間，并且對心動過速心律失常和降壓作用之間有如此高的選擇性，即在呈現抗心律失常的劑量時，對律和(或)血壓沒有不希望的影響。這些化合物的特征是尤其適于心動過速狀態下的抗心律失常作用。
這些化合物的抗心律失常作用可用標準藥理學方法測定。
藥理研究方法的說明
1.最低中毒劑量的測定體重20-25g雄性小鼠經口灌胃，受試物質300mg/kg。給藥后觀察動物的毒性癥狀3小時。給藥后72小時記錄全部癥狀及死亡狀況。也要觀察出記錄伴隨的癥候。若觀察到有死亡或強毒性癥候時，用另外的小鼠給較小劑量，直到觀察不到毒性為止。引起死亡或強毒性癥候的最低劑量(為最低中毒劑量)列于下表A中。在表A中列出的實施例號就是后面的制備實施例號。
表A 2.麻醉豚鼠的心動過速狀態下化合物抗心律失常作用的在體研究經靜脈注射使用麻醉豚鼠，研究受試物質對在提高心律條件下對有效不應期(=ERP)的作用。將兩極插入導管經頸靜脈插入到全麻下動物的右心室中。在整個研究過程中，通過電刺激使動物的心律控制在正常心律的大約150%。受試物質用針頭經靜脈注射到另一側頸靜脈中，測定頸動脈(血壓計用Statham壓力傳感器)的收縮壓和舒張壓(=SAP和DAP)所用的受試物質靜脈注入增高的(累積)劑量。在注入第一個劑量之前和每給一個劑量的8分鐘后用雙脈沖記錄儀測定ERP。延長ERP到初始值的115%的劑量為有效劑量(=ERP-ED115)。作為降血壓作用的有效劑量是，使SAP降低到初始值的85%的劑量(=SAP-ED85)，以及使DAP降低到初始值的85%的劑量(=DAP-ED85)。
用上述方法所得的結果列于下表B中。受試物質的實施例的編號就是后面的制備實施例號。
表B
這些物質對延長功能性不應期的作用也可以用測定豚鼠右心房離體乳頭狀肌的延長不應期作用來測定。
上述試驗結果表明，式Ⅰ化合物具有抗心律失常作用和明顯延長心肌的有效不應期的作用，而且這些物質呈現有效的降壓作用的劑量明顯地比不應期延長的有效劑量為高。
由于上述作用方式，本發明化合物可用于心動過速心律失常(期外收縮，房顫)，并可用來預防和治療大哺乳動物和人的心律失常。本發明物質尤其適于抑制同時提高心律的心動過速心律失常的出現。
所用的劑量因人而異，隨受治患者的狀態、所用的物質和給藥方式不同而變化。例如胃腸道外的劑型一般比口服用藥的有效成分低。對人和大哺乳動物一般所用的劑型中，每單位劑型的有效物質含量為0.5-100mg，尤其是1-25mg。
本發明化合物可與常規藥用助劑和(或)載體制成固體或液體藥物劑型。作為固體的制劑是口服用制劑，如片劑、糖衣片劑、膠囊、粉劑或顆粒劑，也可用栓劑。這些制劑除含有藥用常規助劑如潤滑劑或片劑崩解劑外，還含有常規的無機和(或)有機載體如滑石粉、乳糖或淀粉。液體制劑如溶液、懸浮液或乳劑含有有效物質和常規稀釋劑如水、油和(或)懸浮劑如聚乙二醇等。還可加入其它助劑，如防腐劑、矯味劑等。
有效物質可與藥用助劑和(或)載體按已知方法制成制劑。為了制備固體劑型，可將有效成分與例如助劑和(或)載體按常規方法混合，制成濕顆?；蚋深w粒，顆粒或粉末可直接裝入膠囊中或用常規方法壓成電核并任選地按已知方法包衣。
式Ⅰ化合物可按已知方法、按上述DE-OS2658558所述方法制備，或者用類似的方法制備。例如制備式Ⅰ化合物可這樣得到，用通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ的酸或有反應活性的羧酸衍生物酰化。
式中，R1、R2、R3、R4和R5含義同前，X為羥基或有反應活性基團，并任選地將游離的式Ⅰ化合物轉變成它的藥用酸加合鹽，或將酸加合鹽轉變成游離的式Ⅰ化合物。
式Ⅱ的膠與式Ⅲ的酸或酸衍生物的反應可按常規方法生成酰胺。式Ⅲ的有反應活性的酸衍生物尤其可考慮為酰鹵，優選為酰氯和酸酐。?；磻稍诜磻獥l件下惰性的溶劑中、并任選地在酸結合劑的存在下進行。適宜的溶劑例如鹵代烴類如二氯甲烷，芳烴如苯，環醚如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。適宜的酸結合劑為無機堿，尤其是堿金屬氫氧化物或有機堿如低碳叔胺和吡啶。
作為原料應用的式Ⅱ的3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物在DE-OS2658558中是已知的，或可按此專利所述的方法或類似于所述的方法，按已知方式制備。
下面的實施例對本發明作進一步說明，但并不限制本發明的范圍。
下面的實施例1-3敘述了含有本發明式Ⅰ的有效物質的藥劑，以及制備這些藥劑的方法。
實施例1片劑組成3-(4-氯代苯甲酰基)-7(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-單鹽酸鹽20份玉米淀粉30份乳糖55份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 5份硬脂酸鎂2份滑石粉3份總量115份制造方法在混合器內有效物質與玉米淀粉和粉狀乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)于去離子水的溶液濕潤，必要時再加入去離子水，濕顆粒經2mm篩過篩，40℃干燥，然后過1mm篩(Frewitt機)。顆粒與硬脂酸鎂和滑石粉混合后，壓成片重為115mg的片劑，每片中含有效物質20mg。
實施例2膠囊組成3-(2，4-二氯苯甲?；?-7-甲基-9，9-五亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-單鹽酸鹽20份玉米淀粉20份乳糖45份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 3份硬脂酸鎂1.5份硅酸(Aerosil 200R) 0.5份總量90份制造方法在混合器中將有效物質與玉米淀粉和粉狀乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)的去離子水溶液濕潤，如若必要，可再加入去離子水。濕顆粒經1.6mm篩過篩(Frewitt機)。40℃干燥，然后，過1mm篩(Frewitt)，顆粒與硬脂酸鎂和細微分散的硅酸(Degussa制造，Aerosil 200R)混合，用自動膠囊填充機灌裝90mg到4號硬膠囊中，得到每個含20mg有效物質的膠囊。
實施例3安瓿組成(每安瓿)3-(2，4-二氯苯甲?；?-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-鹽酸鹽5mg氯化鈉16mg注射用水加至2ml制造方法將氯化鈉溶于注射用水中，加入有效物質，攪拌下使溶解。加入注射用水到終體積。溶液經0.25μ濾膜過濾，灌裝到褐色玻璃安瓿中，每只2.15ml，熔封。121℃蒸汽滅菌30分鐘。在2ml注射液中含有效物質5mg。
下面的實施例進一步說明式Ⅰ化合物的制備方法。
實施例43-(4-氯代苯甲酰基)-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷在冰冷卻和攪拌下，將4.38g4-氯代苯甲酰氯加到5.19g7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷于由80ml二氯甲烷和10ml氫氧化鈉水溶液組成的混合液的溶液中，反應混合物反應1小時。然后加水100ml，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取2次，合并有機層，硫酸鎂干燥，濃縮。得到8.6g3-(4-氯代苯甲?；?-7-(正丁基)-9，9-四亞甲基-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷，為油狀物，于冰柜中結晶，mp.105-107℃。
本標題化合物與異丙醇制鹽酸溶液反應，可得到其鹽酸鹽，mp.220-230℃。
按照實施例4所述的方法也可得到如下的式Ⅰ化合物。


權利要求
1.通式Ⅰ的3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物和其藥用酸加合鹽的應用，用于制備治療大哺乳動物和人的心律失常的藥劑 R1為1-6個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個帶3-6個碳原子的亞烷基，R4為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6為氟或低碳烷基，R5為氫、鹵素、三氟甲基或硝基。
2.根據權利要求1的應用，其特征是，加入這樣的式Ⅰ化合物，其中R1為含3-5個碳原子的烷基，R2和R3構成含4-5個碳原子的亞烷基，R4為鹵素，R5為氫或鹵素。
3.制備抗心律失常藥劑的方法，其特征是，將有效量的、權利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物與常規的藥用助劑和(或)載體物質混合制成適宜的藥劑。
4.抗心律失常的藥劑，其特征是，含有有效量的權利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物和常規藥用助劑和(或)載體物質。
全文摘要
敘述了通式I的3-苯甲酰-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷化合物及其藥用酸加合鹽的應用，用于制備治療大哺乳動物和人的心律失常的藥用制劑。式中R
文檔編號A61K31/495GK1110556SQ9510160
公開日1995年10月25日 申請日期1995年1月25日 優先權日1994年2月1日
發明者U·舒昂, R·布魯克納, J·梅爾, D·索馬蘭 申請人:卡利藥物化學股份公司