專利名稱：低hdl血癥改善劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及到以半胱氨酸蛋白酶抑制劑為有效成分的低HDL血癥改善劑和由該低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑。
背景技術：
HDL(high-density lipoprotein；高密度脂蛋白)主要在肝臟和小腸上皮細胞合成、分泌的。剛分泌的HDL是以脫輔蛋白A-I(也稱之為apoAI)和磷脂為主要成分的圓盤狀粒子，也稱之為原始HDL。該HDL在血中接受來自末梢細胞的細胞膜的、或其他脂蛋白水解過程中生成的游離膽固醇，通過LCAT(lecithin cholesterol acyltransferase，卵磷脂膽固醇酰基轉移酶)的作用，一邊以膽固醇酯保持在疏水性中心部，一邊向球狀HDL成熟。
在于血液中獲取來自末梢組織的多余的膽固醇，將它轉運到肝臟的稱為“膽固醇逆轉運系統”的脂代謝中，HDL對極其重要的生理功能也起著主要的作用，人們認為這樣的膽固醇逆轉輸送系統對動脈硬化有預防作用。
除了上述生物化學知識外，有關血液中膽固醇濃度和動脈硬化的關系從到目前為止多次實施的免疫學調查中，確認HDL膽固醇濃度越低，動脈硬化的發病頻率越高，可以說改善低HDL血癥從動脈硬化的預防和治療方面看是非常重要的。
現在，血中HDL量是以臨床上可容易測定的HDL組分的膽固醇(以下表示為HDL膽固醇)的濃度作為指標測定的。就日本人來說，通常當血中HDL膽固醇值低于40mg/dl時，診斷為“低HDL血癥”。
低HDL血癥在以動脈硬化為主，以及高脂血癥、腦梗塞、肥胖、糖尿病等多種疾病中經常發現外，在以丹吉爾(Tangier)病為首的各種各樣的遺傳疾病中也可看到。
到目前為止，遺傳病出現的低HDL血癥治療困難多，而就在動脈硬化、高脂血癥、腦梗塞、肥胖、糖尿病等疾病中出現的低HDL血癥來說，針對HDL本身的有用的低HDL血癥改善劑也沒有看到，期待著它的出現。
另外就有關與在上述肝臟和小腸上皮細胞合成、分泌的HDL不同的脫輔脂蛋白為成分的HDL來說也獲得了有興趣的知識。
即，在腦的星狀細胞中合成、分泌的HDL以脫輔脂蛋白質E(也稱之為apoE)和磷脂為主要成分，確認apoE參與中樞神經系統的損傷修復，在apoE存在下，通過腦星狀細胞損傷修復作用，可以使阿耳茨海默病等、與神經障礙有關的疾病的發展推遲[Schiefermeier等，Stroke，31(9)，2068-2073(2000)]。因此，使在腦的星狀細胞中合成、分泌的apoE-HDL增加在有關神經障礙或中樞神經系統的損傷的疾病的預防和治療上非常重要。
另外，最近，Bodzioch等[Nat.Genet.，22，347-351(1999)]、Brooks-wilson等人[Nat.Genet.，22，336-345(1999)]以及Rust等人[Nat、Genet.，22，347-351(1999)]鑒定ABCA1(ATP-binding cassettetransport 1)為表現出HDL顯著低值的丹吉爾病的原因基因，低HDL血癥和ABCA1基因的關系引起了人們的注目。
ABCA1是主要存在于以肝臟、小腸、胎盤、腎上腺為首的各種臟器的細胞的細胞膜中的蛋白質，到目前為止人們一直認為它參與氨基酸、維生素、糖等物質的膜轉運[Annu.Rev.Cell，Biol，8，67-113(1992)]。
按照上述最近的見解，有報道說在丹吉爾病患者中由于在ABCA1基因存在變異，所以看不到脂代謝需要的ABCA1的表達，膽固醇向細胞外排泄被阻礙，HDL消失。
除了上述見解外，Richard等人[J.Clin.Invest.，104，R25-R31(1999)]和Von Bckardstein等人[The FASBB J.，15，1555-1561(2001)]發現ABCA1基因的導入促進HDL的新生反應，現正在進行用基因工程技術使體內的ABCA1的表達量增加，提高或調節HDL膽固醇的濃度的嘗試。
例如在WO00/78971和WO00/78972中公開了通過直接將ABCA1多肽導入宿主細胞，提高ABCA1的表達量和活性，用于謀求膽固醇流出和HDL濃度上升的技術。
如上所述，改善低HDL血癥從動脈硬化的預防和治療方面看是非常重要的，期待著針對HDL的有用的低HDL血癥改善劑的出現，根據最近得到的有關丹吉爾病的資料，進行了使ABCA1的表達量增加，提高或調節HDL膽固醇濃度的嘗試。然而，這些嘗試無論哪一種都是使用基因工程技術的產物，即使是對遺傳疾病的治療是有效的，但對于與該遺傳疾病相比占絕大多數的動脈硬化、高脂血癥、腦梗塞、肥胖、糖尿病等疾病中出現的低HDL血癥還不能成為有用的改善劑。
由于這樣的狀況，人們期待著不需要基因工程技術，而能針對HDL的有用的低HDL血癥改善劑的出現。

發明內容
因此，本發明人等為了發現不需要基因工程技術、而且能針對HDL的有用的低HDL血癥改善劑，使用以ABCA1的表達量上升為指標的試驗體系，就各種各樣物質進行了深入研究，結果發現半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以使ABCA1的表達量大幅度而且持續上升，進一步深入研究完成了本發明。
本發明提供1)一種以半胱氨酸蛋白酶抑制劑為有效成分的低HDL血癥改善劑。
2)根據1)所述的低HDL血癥改善劑，半胱氨酸蛋白酶抑制劑來自天然物或非天然物。
3)根據上述2)所述的低HDL血癥改善劑，來自天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑源于微生物、植物或動物。
4)根據上述3)所述的低HDL血癥改善劑，源于微生物、植物或動物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是從亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶以及E-64中選出來的。
5)根據上述2)所述的低HDL血癥改善劑，來自非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑不是來源于微生物、植物或動物中的任一種，而是合成的物質。
6)根據上述5)所述的低HDL血癥改善劑，來自非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是ALLN或N-乙酰基leu-leu-蛋氨醛(methioninal)。
7)一種由上述1)～6)的任一項所述的低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑；以及8)使用THP-1細胞，以ABCA1的表達為指標篩選具有促進HDL新生反應作用的物質的方法。
另一方面，本發明還提供9)該病癥或疾病的預防和/或治療法，其特征是將有效量的半胱氨酸蛋白酶抑制劑投給有低HDL血癥或動脈硬化癥危險因素的動物，以及10)半胱氨酸蛋白酶抑制劑的用途，將有效量的半胱氨酸蛋白酶抑制劑與醫藥上容許的載體配合后用于制造低HDL血癥改善劑或由低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑。
本發明的其他目的、特征、優點以及具有的觀點通過以下所述對本領域技術人員都會明白的。但是，包括以下所述以及具體的實施例等敘述在內的本說明書的記載給出了本發明的優選方式，但希望理解為只是為了說明給出的例子。在本說明書公開的本發明的意圖和范圍內，做出各種的變化和/或改變(或修飾)通過以下所述以及本說明書的其他部分的知識對本領域技術人員應當容易明白。在本說明書中引用的所有專利文獻以及參考文獻應當理解為是為了說明的目的而引用的，這些文獻作為本說明書的一部分，其內容也應該解釋為包括在本說明書的內容中。
附圖的簡單說明

圖1是表示試驗例1結果的圖。
圖2是表示試驗例2結果的圖。
圖3是表示試驗例3結果的圖。
具體實施例方式
在本發明中提供以半胱氨酸蛋白酶抑制劑為有效成分的低HDL血癥改善劑和由該低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑，以及該疾病的預防和治療方法。
本說明書中，所謂“半胱氨酸蛋白酶抑制劑”是對SH基為活性中心存在的蛋白酶半胱氨酸蛋白酶[生物化學詞典、第3版、(株)東京化學同人、637(1998)]表現出抑制作用的物質，無論是來自天然物還是來自非天然物都可以。
所謂來自天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是源于微生物、植物或動物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以說是在微生物、植物或動物的組織生成、分離出的物質。上述源于微生物、植物或動物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑包括亮抑蛋白酶肽[生物化學詞典、第3版、(株)東京化學同人、1531(1998)]、抗蛋白酶[生物化學詞典、第3版、(株)東京化學同人、110(1998)]以及E-64[L-反-環氧琥珀酰-亮氨酰酰氨-(4-胍基)丁烷；生物化學詞典、第3版、(株)東京化學同人、150(1998)]等，另外還包括特開平10-77276號公開的源于微生物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑和特開平7-48340號引用的源于微生物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑等。其中優選亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶以及E-64。
上述所謂來自非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑不是源于微生物、植物及動物的任一種，而是合成的物質。上述源于非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑包括例如ALLN[N-乙酰基leu-leu-norleucinal；J.EnzymeInhibition，3，195(1990)]和N-乙酰基leu-leu-蛋氨醛[J.EnzymeInhibition，3，195(1990)]等，此外還包括以下給出的文獻和專利公報公開的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。其中，優選ALLN和N-乙酰基leu-leu-蛋氨醛。
Biochemical Biophysical Research Communications，取157，1117(1988)，J.Enzyme Inhibition，3，195(1990)、特開平7-48340號、特開平8-151355號、特開平8-325282號、特開平9-165360號、特開平9-169752號、特開平9-295996號、特開平10-147564號、特開平10-147566號、特開平11-1491號、特開平11-171881號、特開2001-139534號、特開2001-233847號、特表平11-507912號、特表2000-510447號、特表2001-505889號、特表2001-506596號、特表2001-506614號、WO96/25408、WO97/03060、WO98/47887、WO98/01133、WO98/04539。
上述半胱氨酸蛋白酶抑制劑無論哪一種都是已知物質，可以使用按照上述文獻和專利公報中公開的方法等分離、合成的物質或市售品，優選使用作為醫藥品具有可耐受品質和穩定性級別的物質。
作為該半胱氨酸蛋白酶抑制劑包括含有亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶、ALLN和N-乙酰基leu-leu-蛋氨醛等，可以舉出例如含有BiochemicalBiophysical Research Communications，157，1117(1988)、J.EnzymeInhibition，3，195(1990)等給出的化學結構骨架的肽基醛衍生物，例如含有特開平7-48340號、特開平10-147564號、特開平10-147566號、特開2001-233847號等給出的化學結構骨架的磺酰胺化肽基醛衍生物，例如含有E-64、特開平8-325282號、特開平10-77276號、特開平10-147566號、WO97/03060、WO98/47887等給出的化學結構骨架的環氧琥珀酰胺衍生物，例如含有特開平9-169752號、特開平11-171881號、WO96/25408、WO98/04539等給出的化學結構骨架的至少含有一個肽鍵的含氧雜環衍生物，含有特開平9-165360號、特開平11-1491號、特開平9-295996號等給出的化學結構骨架的肽類，例如含有特開平8-151355號等給出的化學結構骨架的酰基氨基醛衍生物，例如含有特開2001-139534號等給出的化學結構骨架的纈氨酸衍生物，例如含有特表平11-507912號等中給出的化學結構骨架的α-(1，3-二羰基烯醇基醚)甲基酮衍生物，例如含有特表2000-510447號等中給出的化學結構骨架的4-氧雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷衍生物，例如含有特表2001-505889號、特表2001-5065967號等中給出的化學結構骨架的苯(甲)酰胺醛衍生物，例如含有特表2001-506614號等中給出的化學結構骨架的酮苯(甲)酰胺衍生物，例如含有WO98/01133等中給出的化學結構骨架的脯氨酸衍生物等，或它們的改變體和修飾體等。
上述所謂低HDL血癥改善劑是對于基于臨床上診斷基準的低HDL血癥使血中HDL膽固醇濃度上升，改善低HDL血癥的藥劑。通常當日本人血中HDL膽固醇值低于40mg/dl時，稱之為低HDL血癥，但也包括變更該診斷基準時，基于變更的診斷基準的低HDL血癥。
低HDL血癥在丹吉爾病等遺傳病和動脈硬化、高脂血癥、腦梗塞、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能異常、肝硬變、骨髓瘤、慢性腎衰竭、慢性炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病(節段性回腸炎)、潰瘍性大腸炎)等疾病中可看到，本發明的低HDL血癥改善劑除了可以在丹吉爾病等ABCA1在生物體內不能正常合成的遺傳病使用外，也可以在上述疾病中的任一種場合的低HDL血癥中使用。
另外，本發明的低HDL血癥改善劑就象后面試驗例表明的那樣，可以表現出很好的促進HDL新生反應作用，使血中HDL增加。血中HDL在如上所述對動脈硬化起到預防作用的膽固醇逆轉運體系中起到主要的作用，具有增加血中HDL作用的本發明的低HDL血癥改善劑也可以用作動脈硬化的預防和治療劑。
就是說，出現低HDL血癥時，由于HDL的減少，膽固醇逆轉運體系不能充分發揮功能，蓄積在血管壁的膽固醇難于轉運到血管外，所以促進動脈硬化。本發明的低HDL血癥改善劑可以改善這樣的狀態，可用于動脈硬化的預防和治療。
另外，本發明的低HDL血癥改善劑即使在腦中，通過使apoE-HDL濃度上升，促進中樞神經系統損傷修復作用，也可以用作與中樞神經系統損傷有關的疾病(例如，阿耳茨海默病)的預防和治療劑。
本發明也提供使用THP-1細胞以ABCA1的表達為指標篩選具有促進HDL新生反應作用的物質的方法。
就是說，通過向對THP-1細胞進行培養和分化得到的巨噬細胞中添加篩選對象物質，測定細胞內表達的ABCA1的量，可以發現具有促進HDL新生反應作用的物質。篩選對象物質沒有特別限定，無論來自天然物的還是來自非天然物的都可以。另外ABCA1表達量的測定方法可以是一般的基因工程手法，例如可以采用下面敘述的實驗例1或2給出的手法。
本發明的低HDL血癥改善劑以及動脈硬化預防和治療劑可以單獨給藥，優選是以加入了藥劑學上容許的添加物后的制劑形式給藥。作為給藥途徑，可以采用口服和注射途徑。在上述制劑中，無論通過哪一種途徑給藥，都可以適當使用從眾所周知的制劑添加物中選出來的成分(以下也稱為“制劑成分”)。具體的眾所周知的制劑添加物如可以從(1)醫藥品添加物手冊、丸善(株)、(1989)，(2)醫藥品添加物事典、第1版、(株)藥事日報社(1984)，(3)醫藥品添加物事典追補、第1版、(株)藥事日報社(1995)，和(4)藥劑學、改訂第5版、(株)南江堂(1997)記載的成分中按照給藥途徑和制劑用途適宜選擇。
例如，當口服給藥時，作為上述添加物只要是作為可以構成口服劑的制劑成分能夠達到本發明的目的的添加物無論什么樣的都可以，通常可以選擇賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑等眾所周知的制劑成分。作為具體的口服劑，如片劑、膠囊、顆粒劑、細粒劑、散劑、糖漿劑等。在該口服劑中也包括使用眾所周知的制劑成分，對作為有效成分的半胱氨酸蛋白酶抑制劑在體內的釋放進行控制的制劑(例如速釋性制劑、緩釋性制劑)。
另外當注射給藥時，作為添加物可以使用可以構成水性注射劑或非水性注射劑的制劑成分，通常可以使用溶解劑、溶解助劑、混懸劑、緩沖劑、穩定劑、保存劑等眾所周知的制劑成分，也可以是構成用于給藥時溶解或混懸后使用的粉末注射劑的眾所周知的制劑成分。作為水性注射劑的制劑成分；如注射用蒸餾水、等滲的滅菌水的鹽溶液(含有磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂等，或含有這樣鹽的混合物)等。
本發明的低HDL血癥改善劑以及動脈硬化預防和治療劑的給藥量由于給藥的患者的年齡、體重、低HDL血癥或動脈硬化的癥狀、有無合并癥等而有所不同，可以進行適當調整，通常口服給藥時，為1mg～3,000mg/日左右，或在注射給藥時，為0.1mg～1,000mg/日左右。
鑒于上述情況，也可理解為本發明提供該病癥或疾病的預防和/或治療法，其特征是將有效量的半胱氨酸蛋白酶抑制劑投給有低HDL血癥或動脈硬化癥危險因素的動物，另外還提供將有效量的半胱氨酸蛋白酶抑制劑與醫藥上容許的載體配合后用于制造低HDL血癥改善劑或由低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑的半胱氨酸蛋白酶抑制劑的用途。而且，這些方法和用途可以根據上面敘述實施各個具體的方式。
實施例等以下，敘述實驗例和制劑例，進一步對本發明進行詳細說明，但本發明并不限定于這些例子。所有的例子等除了另外詳細敘述以外，都是使用標準的技術實施的，或可以實施的例子，這些對本領域技術人員來說是眾所周知的慣例。
試驗例1 ALLN引起的增加ABCA1表達的作用<試驗法>將THP-1細胞(人白血病細胞；American Type CultureCollection)在PMA(phorbol myristate acetate(佛波醇肉豆蔻酸酯醋酸酯)；和光純藥工業(株)制)存在下使用10％FBS-RPMI1640培養基(巖城硝子(株)制)72小時培養分化為巨噬細胞。將培養基換成添加了50μM ALLN(Sigma公司制)的0.2％BSA-RPMI1640(巖城硝子(株)制)，按照下述方法，隨時解析細胞內ABCA1的表達量。
ALLN處理細胞和在沒有添加ALLN的培養基中培養的對照細胞于5mM的Tris-HCl(pH8.5)中進行低滲破碎后，經離心(650g、5分鐘)，使核成分沉淀。對上清于105,000g離心30分鐘，回收全部膜成分。將全部膜成分溶解于0.9M尿素、0.2％triton X-100(和光純藥工業(株)制)、0.1％二硫代蘇糖醇溶液(和光純藥工業(株)制)后，加入4/1量的10％十二烷基硫酸鋰溶液(和光純藥工業(株)制)，使用10％SDS-7％聚丙烯酰胺凝膠(和光純藥工業(株)制)進行電泳分離。將分離的蛋白固定和轉移到PVDF膜(Bio-Rad公司制)上后，用使用了抗人ABCA1兔抗體(利用通常的手法自己純化)的免疫印記技術對ABCA1蛋白的表達量進行解析，對得到的該表達量的帶的濃度和大小用Scion Image(圖像解析軟件Scion公司制)讀出進行數值化。
<結果>在添加了ALLN的培養基中培養的THP-1細胞與對照細胞相比，可以確認細胞內的ABCA1的表達明顯增加。即，在圖1中給出了一直到添加ALLN后4小時的ABCA1表達增加作用，該增加作用從添加ALLN 15分鐘后就可看到，其強度將對照細胞(添加ALLN后的時間為0時間的細胞)ABCA1表達量作為100時，可以達到168～191。另外ABCA1表達增加作用即使在添加ALLN后24小時也可看到。
試驗例2亮抑蛋白酶肽引起的ABCA1表達上升的作用用與試驗例1同樣的方法，將THP-1細胞于代替ALLN而添加亮抑蛋白酶肽的培養基中培養，與沒有經亮抑蛋白酶肽處理的對照細胞進行比較。結果，亮抑蛋白酶肽處理細胞與對照細胞相比，可以確認細胞內的ABCA1的表達明顯增加。圖2中給出了對照細胞(添加亮抑蛋白酶肽后的時間為0時間的細胞)和添加亮抑蛋白酶肽后7小時的ABCA1表達相對量。該亮抑蛋白酶肽引起的ABCA1增加作用即使在向培養基添加亮抑蛋白酶肽后24小時也可看到。
試驗例3 ALLN引起的HDL新生反應促進作用<試驗法>利用與Arakawa等人方法[J.Lipod Res.，41，1952-1962(2000)同樣的方法，使用THP-1細胞對基于依賴于apoA1的HDL新生反應而轉移到培養基中的膽固醇和磷脂量進行解析，對添加了ALLN的細胞和沒有添加的細胞進行比較。
<結果>添加了apoA1和ALLN的細胞中，與沒有添加apoA1和ALLN的細胞(對照組)和只添加apoA1的細胞(添加apoA1組)相比，確認依賴于apoA1的膽固醇和磷脂轉運出的量增加，即可看到HDL新生反應促進作用。圖3給出了該結果。
如上所述，通過上述試驗確認本發明的低HDL血癥改善劑不利用基因工程技術而表現出ABCA1表達增加作用，促進HDL新生反應。
上述本發明的半胱氨酸蛋白酶抑制劑引起的ABCA1表達增加作用在將半胱氨酸蛋白酶抑制劑添加到細胞培養基后，很快就可以看到，表明這并不是由于使用上述以往技術中的基因工程技術時那樣的ABCA1在細胞內合成的亢進得到的結果，暗示了是由于ABCA1的代謝抑制這一全新的機理造成的結果。
制劑例1本發明的半胱氨酸蛋白酶抑制劑100mg、乳糖100mg、玉米淀粉28mg、硬脂酸鎂2mg有關上述處方根據日本藥局方XIII的制劑總則記載的眾所周知方法可以得到膠囊劑。
制劑例2 將本發明的半胱氨酸蛋白酶抑制劑50mg溶解于由含有適量氯化鈉的注射用蒸餾水10ml配制的等滲水溶液，充填到安瓿瓶，密封后，滅菌，得到注射劑。
如上所述，以半胱氨酸蛋白酶抑制劑為有效成分的本發明的藥劑不用上述以往技術所見到的基因工程技術，通過與以往技術完全不同的機理可以使ABCA1的表達量增加，使血中HDL量增加，可以用作動脈硬化等多種疾病中出現頻率高的低HDL血癥的改善劑。另外本發明的低HDL血癥改善劑由于其低HDL血癥改善作用，也可以用作動脈硬化預防和治療劑。另外通過將半胱氨酸蛋白酶抑制劑給予具有患有低HDL血癥或患有動脈硬化的危險因素的動物等，可以進行疾病的預防和治療。
本發明除了上述的說明和實施例中特別記述以外的可以實行是很清楚的。鑒于上述示范，本發明的很多的改變和變形是可能的，因此，這些也是本申請附加的權利范圍內的內容。
權利要求
1.以半胱氨酸蛋白酶抑制劑為有效成分的低HDL血癥改善劑。
2.根據權利要求1所述的低HDL血癥改善劑，其中，半胱氨酸蛋白酶抑制劑來自天然物或非天然物。
3.根據權利要求2所述的低HDL血癥改善劑，其中，來自天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是微生物、植物或動物來源的。
4.根據權利要求3所述的低HDL血癥改善劑，其中，來源于微生物、植物或動物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是從亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶以及E-64中選出來的。
5.根據權利要求2所述的低HDL血癥改善劑，來自非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑不是來源于微生物、植物或動物中的任一種，而是合成的物質。
6.根據權利要求5所述的低HDL血癥改善劑，其中，來自非天然物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑是ALLN或N-乙酰leu-leu-蛋氨醛。
7.由權利要求1～6的任一項所述的低HDL血癥改善劑構成的動脈硬化預防和治療劑。
8.具有促進HDL新生反應作用的物質的篩選方法，使用THP-1細胞、以ABCA1的表達為指標。
全文摘要
本發明涉及低HDL血癥改善劑。提供不需要基因工程技術、能針對HDL有用的低HDL血癥改善劑以及動脈硬化預防和治療劑，和該病癥的預防和治療法。提供通過將半胱氨酸蛋白酶抑制劑作為有效成分，不用基因工程技術而使ABCA1的表達量增加，使血中HDL增加，可在臨床上利用的低HDL血癥改善劑以及動脈硬化預防和治療劑。
文檔編號A61K38/56GK1568199SQ02820238
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月11日 優先權日2001年10月12日
發明者橫山信治, 荒川禮二郎 申請人:格勒蘭制藥株式會社