專利名稱：：苯并[c]菲啶衍生物的制備方法以及用所述方法制備的新化合物的制作方法
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：本發明述及一種制備苯并[C]菲啶鎓衍生物的新方法，通式為A的該衍生物具有抗瘤活性及血小板凝結的抑制活性并因而能被期望用作藥物。本發明還述及含所述衍生物作有效成份的抗瘤劑。如今，烷化劑、核酸代謝對抗物、抗生素、植物生物堿以及其它同類東西已被用作癌癥患者的化療藥劑。已知道血栓癥是由血小板的凝聚和凝結引起的，而且與腦梗塞、心臟病、癌癥DIC等等以及與癌變轉移有關系。2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或碘化物是Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)中所述的已知化合物。從日本專利申請KOKAINos.2-243628及3-184916的公開中得知，此化合物具有抑制血小板凝結活性及抗瘤活性。此外，Chem.Pharm.Bull.，33，1763(1985)還敘述了一種制備該化合物的方法，其中用小檗堿作起始物，經過十幾步處理以獲取目的化合物。此外，具有通式A，其中的M和N各自為氫原子而X-是Cl-或OH-的5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物或氫氧化物是J.Org.Chem;53，1708-1713(1988)中所述的已知化合物。因此，期待能提供一種簡單而實用有效的方法以制備具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。對具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的生產，本發明(A)人作過大量研究，式中的M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成一個次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示一個低級烷基。作為這些研究的結果，現已發現了一種新穎的生產方法，只有少數步驟，而且實際上甚至可以大規模地以良好的產率生產出目的化合物，其中使用了與上述已知方法所用的起始物不同的起始物。另外已經發現，通過本生產方法制備的特定新苯并[C]菲啶鎓衍生物具有抗瘤活性及抑制血小板凝結的活性。按照本發明，該化合物的穩定性可以通過把它們轉化成其酸式鹽而得以提高，這些化合物的酸式鹽在配制其藥物配方時具有價值。因此，本發明述及一種制備具有通式A(A)的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法。式中的M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成一個次甲二氧基基團;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低級烷基，特征為通式為C的化合物(C)其中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成次甲二氧基;Y表示鹵素原子;而W表示保護基，化合物C在有機錫化合物存在下發生關環反應，然后發生氧化芳構化反應而得到通式為D的化合物(D)其中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成次甲二氧基;而W表示保護基，在此生成的化合物D與N-烷基化劑起反應進行所述化合物的N-烷基化;而且由此生成的N-烷基化化合物發生脫保護基操作并作酸處理以生成鹽形式的目的產物。本發明還提供了一種用作抗瘤劑的藥物組合物，其有效成分，包含有通式為A′的新苯并[C]菲啶鎓衍生物(A′)式中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成次甲二氧基;X-表示酸根或酸式酸根;而R表示低級烷基，且應滿足當M和N一齊表示氫原子或共同構成次甲二氧基時，R表示除甲基外的低級烷基。按照本發明，該化合物的酸式鹽具有優異的穩定性，因而在配方其藥物制劑時占優勢。作為低級烷氧基的實例，可以提出C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基及戊氧基團及其它同類基團。優選C1-C3的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。低級烷基的實例為C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基及戊基等等。優選C1-C3的烷基如甲基、乙基、正丙基及異丙基。酸根指構成正常鹽的酸根，包括鹵素離子如氯離子Cl-、溴離子Br-、碘離子I-、氟離子F-等等，還包括硫酸根離子SO-4、硝酸根離子NO-3、對甲苯磺酸根離子TsO-等等;而酸式酸根指構成酸式鹽的酸根，其中含一至二個氫原子，例如硫酸氫根離子HSO-4、磷酸二氫根離子H2PO-4及其它同類離子。為了提高本化合物的穩定性，優選采用構成酸式鹽的酸根，表示為HnXa(n指1或2，Xa-指SO2-4或PO-4)，包括如硫酸氫根離子，磷酸二氫根離子及其同類離子。通式為C的化合物為新化合物，可以以下示方式進行制備。起始物為已知化合物[CollectionCzechoslovak，Chem.Commun.，53，3184(1988)]2，3-二羥基-5-硝基萘。該起始化合物轉化為具有式F的硝基萘化合物(F)其中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N共同構成亞甲二氧基基團。其后，式F化合物被還原為式B化合物(B)其中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成亞甲二氧基。5-氨基萘(一種式B化合物)是已知化合物而且是市上可得的(MerkIndex，10，6250)。式B的萘胺在脫水條件下與2-(被保護了的羥基)-3-甲氧基-6-鹵代苯甲醛進行縮合，得縮合產物西夫(Schiff)堿。其后，選擇性地還原該Schiff堿以獲得式C化合物。接著，將對上述方法進行更為詳盡的說明。1.通式為F的化合物的合成法式中M和N共同構成亞甲二氧基的通式F化合物可用某種方法生產，該法中將2，3-二羥基-5-硝基萘溶于非水極性溶劑如二甲基甲酰胺或其它同類物質，而后與二鹵甲烷(優選二氯甲烷或二溴甲烷)在氟化物鹽(優選氟化銫或氟化鉀)催化劑存在下加熱到60°至110℃發生反應，得到2，3-亞甲二氧基-5-硝基萘(化合物I)。就式中M和N各自表示羥基或低級烷氧基的通式F化合物而言，該化合物可由某種方法制備，該法中將2，3-二羥基-5-硝基萘溶于非水極性溶劑如二甲基甲酰胺或其它同類物質，而后在堿催化劑如Li2CO3或K2CO3存在下，在50至100℃的溫度下與鹵代烷(如碘甲烷、碘乙烷、異丙基溴化物或其它同類物質)進行10至20小時的烷基化反應。當1mol鹵代烷與2，3-二氯仿-5-硝基萘起反應時，將得到兩種單烷氧基化合物。要生產二烷基化合物，最好應使用至少2mol的鹵代烷。如果期望生產一種低級烷氧基取代化合物，而其中N和M又相互不同時，可以采用某種方法，該法中單烷氧基化合物被用分段法分離出來以后再進一步與鹵代烷進行反應。2.具有通式B的化合物的合成法通式為B的化合物可以通過還原具有通式F的化合物中的硝基為氨基而得到。為進行此反應，使用通常用以還原硝基到氨基的任何還原劑都可以。一個優選的方法包含在5-10%的鈀/碳催化劑存在下加熱回流反應物的乙醇溶液。2，3-亞甲二氧基-5-氨基萘也可以用J.Org.Chem.，53，1708(1988)中所述的已知方法來獲得，雖然所述的已知方法有許多步驟而且目的化合物的產率低。3.具有通式C的化合物的合成法為此合成，通式為B的萘胺化合物與2-(被保護羥基)-3-甲氧基-6-鹵代苯甲醛(可由如J.C.S.PerkinI，1221(1976)及J.Org.Chem.，53，1708(1988)所述的已知方法制得)發生反應，反應條件為將在甲苯或苯中的反應物加熱至80至110℃并持續1至3小時，然后以這樣一種方法濃縮反應混合物氨基與醛基縮合所產生的副產物-水-靠與甲苯或苯的共沸蒸餾被有效地移出反應體系。優選的操作為濃縮后所余再與新鮮的甲苯或苯混合，然后再次進行加熱/濃縮操作。通過重復加熱/濃縮操作2-4次，有可能獲得接近定量收率的脫水縮合產物(Schiff堿)。然后，對脫水縮合產物縮合位置的雙鍵進行還原反應而生成通式為C的目的化合物。進行還原反應時，可以使用任何能還原CN雙鍵的還原劑。優選的是，此反應在作為還原劑的氰基硼氫化鈉或二甲基胺硼烷存在下在-10至40℃的低反應溫度下進行。接下來，對本發明的具體方法加以說明。A.具有通式D的化合物的合成法通式為C的化合物在有機溶劑中及在有機錫氫化物存在下進行關環反應(消除鹵化氫的縮合反應)。優選的有機錫氫化物為三烴基(C1-C6)錫氫化物如三苯基錫氫化物、三正丁基錫氫化物、三乙基錫氫化物或三甲基錫氫化物，或二烴基(C1-C6)錫氫化物如二苯基錫氫化物或二正丁基錫氫化物。通常，三正丁基錫氫化物是最好的而常被采用。進行此反應時，將1-6當量、最好是2-3當量的有機錫氫化物溶于某種有機溶劑，優選C6-C10烴溶劑如甲苯、二甲苯或苯，而且最好摻混某種游離基反應引發劑如2，2′-偶氮雙異丁腈、2，2′-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)、過氧化苯甲酰或其它同類物質。反應混合物加熱到60至150℃、最好是80至130℃的溫度2分鐘至4小時、最好是5分鐘至1小時以完成關環反應。此后，最好不從反應混合物中分離出縮合產物，在氧化劑存在下，溫度介于0與100℃之間最好是在10與40℃之間進行閉合環的氧化芳構化反應1至120分鐘、最好是5至50分鐘以獲取通式為D的化合物。此反應可以使用各種氧化劑，包括有(例如)二氧化錳、四乙酸鉛、酯酸汞及二氯二氰基苯醌(DDQ)，最好為活性二氧化錳。通過上述諸反應，將構成苯并[C]菲啶的骨架。通常用溴原子作為通式C中的鹵素原子。至于通式C及D中的保護基W，任何種類的羥基保護基都可以使用而無任何特別限制，例如酰基(C2-C8)基團如乙酰基和苯甲酰基，及C3至C6烷羰基及C3-C10烴基如支鏈(C3-C6)烷基及取代或未取代芐基。優選保護基為芐基系列保護基如取代或未取代芐基，或支鏈化烷基(C3-C5)。B具有通式A的化合物的合成法通式為D的苯并[C]菲啶化合物進行N-烷基化反應，然后從化合物上去除保護基，其后進行酸處理以產物通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物。在進行N-烷基化時，通式為D的化合物和烷化劑可以溶于有機溶劑，例如C6-C10烴溶劑如無水甲苯、無水苯、無水二甲苯或其它同類物質，或者可以不用任何溶劑。這些反應物可以在無催化劑或在鹽類如堿金屬鹵化物或碳酸鹽(最好是溴化鉀、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉及其它同類物質)存在下加熱。反應溫度通常為50°至180℃，最好是100至150℃。反應時間通常為1-24小時，最好為2至10小時。任何通常用于吡啶環N-烷基化反應的常規試劑均可用作上述反應的烷基化劑。優選的烷基化劑例子包括用于烷基化的磺酸低級烷基(C1-C4)酯如取代苯磺酸低級烷基酯(例如對甲苯磺酸低級烷基酯、及更高反應性試劑如2，4-二硝基苯磺酸低級烷基酯及2-硝基苯磺酸低級烷基酯)或三鹵甲磺酸低級烷基酯。烷化劑為(例如)對甲苯磺酸甲酯、2，4-二硝基苯磺酸乙酯、2-硝基苯磺酸甲酯、2-硝基苯磺酸正丙酯以及三氟甲磺酸甲酯。進行去除保護基要考慮將被去除的保護基的種類。例如，就芐基系列保護基或異丙基而言，這些基團可通過在酸性條件下(如在濃鹽酸存在下)加熱到60°至150℃被去除，以80至120℃為好。反應時間通常為0.1至10小時，以0.5至3小時為好。保護基被從化合物中除去以后，進行化合物的酸處理，例如以某種方式，其中將該化合物溶于少量極性溶劑如甲醇或其它同類物質，然后與用水稀釋過的酸(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸)混合。溶液的PH必須低于4。對每摩爾化合物，酸的用量通常約為1至3摩爾。另外，向反應溶液中加入與水高度混溶的有機溶劑如丙酮以生成鹽沉淀，干燥反應溶液，結果得到通式為A的化合物呈黃色粉末。當X-是至少為兩價的酸根離子(例如硫酸根離子)時，有必要減少加入的硫酸量。如果所用的硫酸比定量多1.0-2.5倍的摩爾量，則將生成酸式硫酸鹽(其中X-為HSO-4)。如果使用一半量的硫酸，則將生成正常硫酸鹽(其中X-為1/2SO2-4)。按照本發明，該化合物具有下述化學特性。當用堿處理通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物時，則化合物將從分子中釋放出一當量的酸。因此，認為該化合物可能還具有以下式E表達的分子內兩性離子結構式中M和N各自表示羥基或低級烷基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成亞甲二氧基;而R表示低級烷基，且應滿足當M和N一齊表示氫原子或共同構成亞甲二氧基時，則R表示除甲基外的低級烷基。或者，用酸處理通式為E的化合物也能把它們轉化成通式為A的化合物。以通式A代表的季鹽結構存在于PH低于4左右的溶液中，而以通式E代表的分子內鹽結構存在于PH高于4左右的溶液中。因此，當化合物從PH低于4左右的溶液中沉淀時，可以獲得式A化合物。按照本發明，對于鹽形化合物的穩定性，酸式鹽還含有質子(氫原子)(即酸式鹽X-表示酸式酸根)對外來的堿性物質具有抵抗力。因而酸性鹽比不含質子的正常鹽更穩定。舉例來說，甚至對似乎具有相對良好性質(穩定性)的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物而言，存在著一個問題，當它在室溫下長期保存時，它將逐漸分解。此化合物是一種在其生成后立刻具有黃顏色的粉末狀物質。它逐漸改變其顏色到棕色。自其制成三個月后，該化合物為深黑棕色并且還具有不同于起始時所觀測到的性質。這是由于在化合物貯存期間生成了一種分解產物，它難溶于水。因此，認為該化合物不具有適宜配方藥物制劑的性質。2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-O)(其中的酸根X-是硫酸氫根離子HSO-4)是一種依據本發明的化合物，并能以黃色粉末形態獲得。當此化合物在室溫貯存一個月，期顏色無改變，因而該化合物實際上在這一點上與上述氯化物(其中的酸根X-是氯離子Cl-)不同。另外，即便制成后貯存其達三個月，就依本發明的黃色粉末態化合物而言，觀測不到顏色改變和分解作用。0.5μM的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(其中的酸根X-是氯離子Cl-)水溶液PH為4.3。另一方面，依據本發明0.5μM的2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(其中的酸根X-是硫酸氫根離子HSO-)水溶液的PH為3.9。因此，硫酸氫鹽化合物具有較低的PH，因而已認識到所述化合物對外來的堿性物質具有較高的抵抗力并因而更穩定。當這類化合物具有酸式鹽形態(如硫酸氫鹽)時對其藥物活性沒有損害。因此，由其提高了的穩定性上看，酸式鹽化合物作為藥物有實際用途。下面，將通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的典型實例示于表1。然而應該注意到依據本發明的化合物不僅限于表1中所列出的那些化合物。表1化合物序號化合物A-02，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-12，3-(亞甲二氧基)-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-22，3-(亞甲二氧基)-5-正丙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-32，8-二甲氧基-3，7-二羥基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-42，7-二羥基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-52-異丙氧基-3，8-二甲氧基-5-甲基-7-羥基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-62，3，7-三羥基-5-甲基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-75-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽A-85-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓鹽具有通式D的中間化合物的典型實例示于表2。表2化合物序號化合物D-12，3-(亞甲二氧基)-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-22，3-(亞甲二氧基)-7-異丙氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-32，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶D-42-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶D-62，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶D-77-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶具有通式C的中間化合物的典型實例示于表3。表3化合物序號化合物C-1N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6，7-(亞甲二氧基)-1-萘胺C-3N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6-甲氧基-7-異丙氧基-1-萘胺C-4N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6-異丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺C-6N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-6，7-二異丙氧基-1-萘胺C-7N-(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)-1-萘胺試驗現在示出藥物試驗實例。依據本發明的苯并[C]菲啶鎓衍生物對下面所示的各種人工培養的腫瘤細胞具有生長抑制活性。另外，該衍生物還具有抑制由血小板活化因子引起的血小板凝結的活性。1.對腫瘤細胞的生長抑制活性。在5%二氧化碳氣中37℃培養各種腫瘤細胞24小時，然后用試驗藥劑作用2-4天。其后用0.05%亞甲藍使細胞染色。由染了色的細胞中提取出色素。以提取出的色素在660nm處的吸收度為根據測定出細胞的生長抑制率，并計算出50%生長抑制濃度(IC50)。試驗結果示于表4。在此表中，縮寫符號表示著下列腫瘤細胞HeLaS3＝carcinomacolli;MMI＝卵巢癌;SHIN-3＝卵巢癌;N-231＝小細胞肺癌;Lu-130＝小細胞肺癌;Nakajima＝胃癌;而符號“n.t.”代表“未試驗”。除HeLaS外，這些實驗是按同時對照試驗法進行的。2.對血小板凝結的抑制活性采集日本白變種兔(重3-4公斤)的富血小板血漿(PRP)。使用終濃度為10M的血小板活性因子(PAF)作為血小板凝結誘因。向PRP中加入試驗藥劑。培養一定時間后加入PAF令血小板發生凝結作用。反應以EDTA終止。離心分離后，移去上清液得到血小板沉淀物，向血小板沉淀物中加入蒸餾水，借此留在血小板中的5-羥色胺與鄰苯二甲醛試劑發生反應生成5-羥色胺-鄰苯二甲醛縮合物。該縮合物在激發波長360nm下及測定波長475nm處進行測定。以下式確定試驗藥劑的抗PAF活性。5-羥色胺釋放抑制率(%)＝((試驗藥劑+PAF)值-PAF值)/(空白值-PAF值)×100在方程式中，“值”表示“5-羥色胺值”。幾種化合物的試驗結果示于表5表5</tables>從表5清楚地顯示出試驗藥物對血小板凝結的強的抑制活性。3.急性毒性在急性毒性試驗中，給6周齡的雌性CDF1小鼠靜脈內注射依據本發明的化合物。在劑量為100mg/kg下鼠群存活而未顯示出任何致命毒性。當依據本發明的通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物被作用藥劑時，這些化合物可被組方藥物制劑，而這些制劑可以以各種常規方式施用。也就是說，該制劑可以非腸道地、口服、直腸內用等等。該制劑可以是針劑形式、粉末狀、粒狀、片狀、坐藥等形式。如果有必要或需求，在配制藥物成分時可以使用各種藥劑輔助劑，亦即，載體與其它輔料如穩定劑、防腐劑、止痛劑、乳化劑等等。在藥物組合物中，具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的含量可以根據制劑的形態而在很寬的范圍內變動。通常，組合物中通式為A的衍生物的含量為0.01至10%(重量)，以0.1至50%(重量)為好。其余的是用作常規藥物成分的載體和其它輔助劑。具有通式A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的劑量視病人的情況而改變，但成人通常每日大約50至500mg。根據上面所示試驗數據，可以說依據本發明的通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物不僅對各種腫瘤細胞具有抗瘤活性，而且還對血小板凝結具有抑制活性，而后一種活性據認為與抑制癌轉移的活性有關系。因此，期望依據本發明的化合物能有效地用作治療癌癥的藥劑。當依據本發明的化合物以鹽的形式被使用時，使用化合物的酸式鹽較為有利，因為化合物的酸式鹽提高了含該化物的藥物制劑的穩定性。現在，用下示諸實施例詳細說明具有通式A的幾種典型苯并[C]菲啶衍生物的生產。但是應該注意到，本發明的范圍不僅僅局限于這些實施例。實施例12，3-(亞甲二氧基)-5-硝基萘(化合物1)的合成法將作為原料的19.3g(0.094mol)2，3-二羥基-5-硝基萘與71.5g(0.47mol)氟化銫一起加入到290ml無水二甲基甲酰胺中。攪拌所得混合物使成溶液。向該溶液中摻入6.63ml(0.103mol)二氯甲烷并加熱至110℃。之后，每隔一小時加同量二氯甲烷，共加四次，然后加熱反應混合物2小時以便完全反應。冷卻后，反應混合物用水稀釋并用乙醚萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥、過濾然后濃縮。所得剩余物用乙酸乙酯重結晶，結果得到初結晶10.7g及二次結晶1.82g。另外，母液濃縮并用硅膠柱層析提純，色譜柱用石油醚-乙酸乙酯混合物(9∶1)作洗脫液，借此得到2.00g的結晶態物質。所生成化合物1的總量為14.55g(收率71%)。化合物1黃色粉末。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm6.26(s，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.74(s，1H)，8.55(brd，J＝8.0Hz，2H)實施例22，3-亞甲二氧基-5-萘胺(化合物2)的合成法將4.687g(0.0216mol)化合物1溶于200ml乙醇中。所得溶液中摻入10ml水合肼及1g5%鈀/碳催化劑后加熱回流80分鐘。冷卻后，濾除鈀/碳催化劑并將濾液濃縮。所生成的粗結晶物質用硅膠柱層析進行提純，用石油醚-乙酸乙酯(1∶2)混合物作洗脫液，結果得到3.566g化合物2(收率88%)。化合物2淡黃棕色粉末。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，ppm6.07(s，2H)，5.44(brs，2H)，6.54(dd，J＝7.2和1.5Hz，1H)，6.92(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0和7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.47(s，1H)。實施例3N-[(2′-芐氧基-3′-甲氧基-6′-溴芐基)]-6，7-亞甲二氧基-1-萘胺(化合物C-1)的合成將3.548g(18.95mmol)化合物2及6.304g(19.63mmol)2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛溶于100ml甲苯。將所得溶液加熱至110℃保持1小時，然后減壓下在旋轉蒸發器內濃縮。所得剩余物與80ml新鮮甲苯混合，加熱所得混合物1小時，并以同上方式在減壓下濃縮。所得剩余物(Schiff堿)與50ml甲苯混合并在冰水浴中冷卻。然后在45分鐘內向冷溶液內攪拌滴加1.31g(20.85mmol)氰基硼氫化鈉在50ml甲醇中的溶液。1小時后，反應混合物與水混合，并用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾，再濃縮。將所得剩余溶于少量氯仿，然后分批與等量石油醚混合以便沉淀出晶體，晶體用過濾分離出并經干燥，結果層析化合物C-1。母液經濃縮，用硅膠柱層析進行提純，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脫液，結果得到1.415g化合物C-1。所生成化合物C-1的總量為7.089g(收率76%)。化合物C-1白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)3.90(s，3H)，4.37(br，1H)，4.48(s，2H)，5.04(s，2H)，5.99(s，2H)，6.74(dd，J＝7.4和1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，7.11(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.37(m，6H)。IR(KBr)，(cm-1)3396，3096，3064，3038，2998，2944，2906，2845，1621，1603，1573，1538(s)，1501，1464(vs)，1435，1400，1393，1371，1316，1285(s)，1271(s)，1251(s)，1218，1202，1194，1173，1144，1131，1099，1072，1040(s)，993，960，948，916，907，862，831，795，778，757，739，687。實施例4N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴芐基]-6-甲氧基-7-異丙氧基-1-萘胺(化合物C-3)的合成463mg2-甲氧基-3-異丙氧基-5-萘胺與707mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進行類似于實施例3中所示方式的反應。以90%的收率得到970mg化合物C-3。化合物C-3白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.36(d，J＝6.0Hz，6H)，3.88(s，3H)，3.94(S，3H)，4.53(S，2H)，4.57(septet，J＝6.0Hz，1H)，4.58(br，1H)，5.03(s，2H)，6.75(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)。實施例5N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-6-異丙氧基-7-甲氧基-1-萘胺(化合物C-4)的合成463mg2-異丙氧基-7-甲氧基-5-萘胺與481mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進行類似于實施例3方式的反應，得到800mg化合物C-4(收率99%)。化合物C-4白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.43(d，J＝6.0Hz，6H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.54(s，2H)，4.60(br，1H)，4.69(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.76(dd，J＝7.5和1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.105(s，1H)，7.113(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1h)，7.24-7.30(m，3H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.41(m，2H)。實施例6N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-6，7-二異丙氧基-1-萘胺(化合物C-6)的合成406mg2，3-二異丙氧基-5-萘胺與707mg2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進行類似于實施例3方式的反應，獲得756mg化合物C-6(收率89%)。化合物C-6白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.32(d，J＝6.1Hz，6H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，3.88(s，3H)，4.49(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.55(br，1H)，4.61(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.72(dd，J＝7.5和1.1hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.40(m，10H)。IR(KBr)，(cm-1)3420，2978，2936，1626，1595，1581，1522，1468(s)，1437，1383，1334，1277，1253(s)，1215，1182，1159，1139，1112，1079，1012，982，954，925，860，840，800，773，735，695。實施例7N-[(2′-芐氧基)-3′-甲氧基-6′-溴代芐基]-1-萘胺(化合物C-7)的合成1.718g5-萘胺與4.239g2-芐氧基-3-甲氧基-6-溴代苯甲醛進行類似于實施例3方式的反應得到3.71g化合物C-7(收率62.7%)。化合物C-7白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)3.90(s，3H)，4.52(s，2H)，4.80(br，1H)，5.06(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.22-7.47(m，10H)，7.68，7.81(m，2H)IR(KBr)，(cm-1)3999(s)，3070，2944，2856，1626，1581(s)，1531，1481，1467(s)，1432，1410，1372，1355，1336，1296，1272(s)，1227，1215，1200，1178，1144，1109，1088，1073(s)，983，959，911，865，795，783，764(s)，741，690。實施例82，3-亞甲二氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)的合成將1.968g(4mmol)化合物C-1與2.91g(10mmol)三丁基錫氫溶于100ml甲苯，并加熱所得溶液至110℃。向此溶液中加入0.8g2，2′-偶氮雙異丁腈。30分鐘后，將反應溶液冷卻到室溫，然后摻入2g活性二氧化錳，并攪拌20分鐘。接著用過濾分離除去錳化合物，并在減壓下濃縮濾液。將所得剩余物通過硅膠柱，其中用氯仿-石油醚混合物(3∶2)作洗脫液。收集主餾分并濃縮得到粗晶體，向其中摻入25ml乙酸乙酯，并振蕩加熱。逐漸向此溶液中摻加200ml己烷，用過濾分離所生成的晶狀物質，用己烷洗滌之并干燥，給出1.018g化合物D-1。另外，濾液經濃縮，用硅膠柱層析精制，用石油醚-氯仿-乙酸乙酯混合物(16∶4∶1)作洗脫液，結果又得到0.183g化合物D-1。產出的化合物D-1的總量為1.201g(收率73%)。化合物D-1淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)4.07(s，3H)，5.32(s，2H)，6.13(s，2H)，7.26(s，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.58(dd，J＝8.0和1.6Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.75(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，CDCl3，(ppm)50.03(q)，76.21(t)，101.62(t)，102.46(d)，104.68(d)，118.57(d)，118.69(d)，119.02(d)，120.27(s)，122.48(s)，127.40(d)，128.43(s)，128.67(d)，128.87(d)x2，128.96(d)x2，129.51(s)，130.11(s)，137.59(s)，140.37(s)，144.38(s)，147.22(d)，148.71(s)，148.89(s)，149.91(s)。IR(KBr)，(cm-1)3032，3004，2964，2944，2910，2875，2840，1640，1616，1595，1578，1533，1495，1460(vs)，1440(s)，1394，1378，1358，1324，1284(s)，1277(s)，1251(s)，1223，1202(s)，1169，1136，1112，1081(s)，1040(s)，991，968，958，949，920，904，875，850，845，830，795，759，750，697，686，667。實施例92，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)的合成886mg化合物C-3發生類似于實施例8方式的反應。得到512mg化合物D-3(收率68%)。化合物D-3淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.54(d，J＝6.1Hz，6h)，4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，5.05(septet，J＝6.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.28(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.59(d，J＝9.0H.，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.77(s，1H)IR(KBr)，(cm-1)2976，2938，2838，1618，1576，1525，1509，1479，1461，1434，1411，1389，1372，1351，1324，1282，1265(s)，1218，1203，1168，1143，1115，1080，1068，1026，981，953，929，915，880，856，842，830，797，759，747，698，685實施例102-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)的合成720mg化合物C-4發生類似于實施例8方式的反應。得到320mg化合物D-4(收率53%)。化合物D-4淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz.)，CDCl3，(ppm)1.51(d，J＝6.0Hz，6H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，7.32(s，1H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.79(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)2976，2938，2840，1618，1578，1527，1509，1478，1456，1435，1409，1389，1375，1355，1325，1267(s)，1220，1191，1177，1163，1140，1112，1083，1067，1021，995，973，942，911，872，849，830，804，772，759，749，698。實施例112，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)的合成692mg化合物C-6發生類似實施例8方式的反應。得到379mg化合物D-6(收率64%)。化合物D-6淡黃白色粉末。1H-NMR(200MHz)，CDCl3，(ppm)1.45(d，J＝6.1Hz，6H)，1.z49(d，J＝6.1Hz，6H)，4.04(s，3H)，4.69(septet，J＝6.1Hz，1H)，4.92(septet，J＝6.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，7.34-7.46(m，3H)，7.36(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.77(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)2976，2932，1617，1576，1527，1507，1463，1439，1413，1385，1373，1355，1323，1265(s)，1216，1180，1166，1139，1113，1086，1066，998，952，932，910，876，856，831，800，743，697。實施例127-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)的合成3.71g化合物C-7發生類似實施例8方式的反應。得到1.387g化合物D-7(收率46%)。化合物D-7淡黃白色粉末。1H-NMR(200MNz)，CDCl3，(ppm)4.08(s，3H)，5.34(s，2H)，7.34-7.47(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.97(dd，J＝8.0和1.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.48(d，J＝9.0Hz，1H)，9.36(dd，J＝8.0和1.0Hz，1H)，9.84(s，1H)。IR(KBr)，(cm-1)3025，2985，2925，2870，2830，1617，1574，1525，1464，1442，1425，1355，1332，1291(s)，1281(s)，1261，1236，1204，1177，1154，1138，1079(s)，1024，986，958，934，901，868，843，834，809(s)，816，744，721，695。下列實施例述及具有通式A的化合物的制取。這些化合物也可以以表示為通式E的另一種形態存在。因此后一異構體的物理性質只要能得到便也在實施例中給出。實施例132，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-0)的合成。1.00g(2.44mmol)化合物D-1，4.55g(24.4mmol)對甲苯磺酸甲酯與2.91g(24.5mmol)KBr在電磁力攪拌協助下互相間充分混合。然后加熱所得混合物至130℃持續5.5小時，用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥、過濾、并濃縮。所得的濃縮剩余物再與4.55g對甲苯磺酸甲酯及2.91g粉末狀KBr在磁力攪拌下混合，再加熱至130℃持續3小時。接著，反應混合物中摻入5ml乙酸及2.5ml濃鹽酸并加熱至100℃持續2小時。其后，反應混合物用水稀釋，分批加入碳酸氫鈉加以中和。反應混合物用二氯甲烷萃取、用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。然后反應混合物通過硅膠柱層析用二氯甲烷-甲醇混合物(9∶1)作為洗脫液。收集并濃縮含純化合物E-0的餾分。將含化合物E-0的濃縮產品加入到含5ml0.5M硫酸水溶液、25ml水及冰的稀硫酸水溶液中。濃縮所得混合物，然后摻入5ml新鮮水以便將大部分化合物A-0溶入水中。其后，逐漸向所得水溶液中摻入200ml丙酮以生成黃色沉淀，沉淀則用過濾分離出，真空干燥，因而得到750mg化合物A-0(收率71.2%)。化合物E-0深紫色固態物質1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)3.76(s，3H)，4.41(s，3H)，6.25(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，9.02(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)48.65(q)，55.59(q)，100.04(d)，102.29(t)，103.22(d)，105.52(d)，118.54(s)，119.13(d)，119.36(s)，120.64(s)，125.41(s)，127.04(d)，128.30(d)，131.48(s)，131.63(s)，147.90(s)，148.09(s)，151.06(d)，151.21(s)，168.30(s)IR(KBr)，(cm-1)3050，2964，2910，2834，1625(s)，1584，1559，1538(s)，1511(s)，1501(s)，1474(s)，1459，1417，1372(s)，1336，1287，1256(vs)，1245(vs)，1207，1180，1145，1122，1114，1098，1042(s)，968，940，922，891，872，864，855，828，804，790，764，745，710，680，660。化合物A-0黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)3.62(s，3H)，3.94(brs，3H)，5.95(brs，2H)，6.39(s，1H)，6.78(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.069d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(s，1H)13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)54.93(q)，58.96(q)，105.51(d)，106.16(t)，108.33(d)，115.55(d)和(s)，119.54(d)，121.05(s)，125.69(s)，125.81(d)，127.67(s)，131.13(s)，133.47(d)，133.90(s)，146.94(s)，147.97(s)，150.79(s)，151.54(d)和(s)IR(KBr)，(cm-1)3476，3040，3010，2950，1628，1603，1585，1549，1493(s)，1478(s)，1466，1447，1415，1373，1353，1338，1297(s)，1279(s)，1260(s)，1218(s)，1191(s)，1156，1112，1096，1053，1038(s)，967，919，865，847，830778，764，751，709。實施例142，3-亞甲二氧基-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-1)的合成將1.433g(3.5mmol)2，3-(亞甲二氧基)-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-1)與0.906ml(3.7mmol)三氟甲磺酸乙酯及10ml無水甲苯混合，并加熱至100℃持續4.5小時。其后，向反應混合物中摻入10ml乙酸及5ml濃鹽酸，并加熱至100℃持續1小時。之后，通過將反應混合物逐漸加到冰水中而使反應混合物稀釋。然后分批加入碳酸氫鈉而中和反應混合物。此后用氯仿進行萃取操作。用無水硫酸鈉干燥氯仿萃取層、過濾、并減壓濃縮。所得的殘余物用硅膠色譜進行提純，其中用氯仿-甲醇混合物(9∶1)作為洗提液。收集并濃縮主要分段而得到深紫色固態物質，那是具有以通式E表示的結構的化合物E-1。然后將化合物E-1溶于少量甲醇，通過逐漸向所得溶液中添加稀硫酸水溶液(每摩爾化合物E-1用量為1.0至2.0mol)而使其酸化。經過這步處理，溶液的顏色變成黃色或橙色。其后，減壓濃縮該溶液，振蕩下分批向濃水溶液中加丙酮使生成沉淀，過濾分離沉淀并干燥，結果得到黃色粉末狀的化合物A-1(其中X-＝HSO-4)1.171g(收率75.1%)。化合物E-1深紫色固態物質。1H-NMR(200MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)1.65(t，J＝7.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.83(q，J＝7.2Hz，2H)，6.19(s，2H)，7.30(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，1H)，9.36(s，1H)13C-NMR(50MHz)，CDCl3+CD3OD(1∶1)，(ppm)16.65(q)，54.90(t)，56.36(q)，102.71(d)，103.14(t)，103.54(d)，106.56(d)，119.61(d)，119.77(s)，120.94(d)，121.47(s)，127.20(s)，128.10(s)，129.37(d)，131.33(s)，132.58(s)，149.29(s)，149.71(s)，150.84(d)，152.12(s)，168.45(s)。IR(KBr)，(cm-1)2970，2918，1623(s)，1582，1558，1534(s)，1502(s)，1475(s)，1460(s)，1376(s)，1345，1300，1285，1250(s)，1189，1142，1115，1099，1036(s)，941，865，794，761，736，707，673，664。化合物A-1黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)1.64(brt，J＝6.3Hz，3H)，3.63(s，3H)，4.27(brm，2H)，6.02(brs，2H)，6.45(s，1H)，6.55(brs，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(br，s，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)19.32(q)，58.78(q)，59.43(t)，104.40(d)，105.92(t)，108.03(d)，115.24(d)，115.63(s)，119.17(d)，120.05(s)，125.49(s)和(d)，127.39(s)，130.66(s)，132.96(d)，133.33(s)，146.54(s)，147.55(s)，150.25(d)，150.59(s)，151.46(s)。IR(KBr)，(cm-1)3364，3040，2970，2930，2888，1622，1602，1550，1491(s)，1474(s)，1453，1412，1383，1348，1334，1300，1279(s)，1260(s)，1223(s)，1217(s)，1158，1128，1115，1103，1080，1042(s)，942，925，884，825，771。實施例152，3-亞甲二氧基-5-正丙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-2)的合成化合物D-1與2-硝基苯磺酸正丙酯進行類似實施例14方式的反應而產出化合物E-2，然后在甲醇存在下用稀硫酸處理化合物E-2，借此得到化合物A-2(其中的X-＝HSO-4)。化合物A-2黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)0.97(brt，J＝7.1Hz，3H)，1.95(brm，2H)，3.79(s，3H)，4.22(brm，2H)，6.12(brs，2H)，6.55(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.97(s，1H)13C-NMR(50MHz)D2O，(ppm)12.40(q)，27.92(t)，59.22(q)，65.30(t)，104.49(d)，106.31(t)，108.62(d)，116.05(d)，116.30(s)，120.09(d)，120.79(s)，126.27(d)，126.40(s)，128.26(s)，131.31(s)，133.53(d)，134.08(s)，147.41(s)，148.36(s)，151.10(d)，151.27(s)，152.02(s)IR(KBr)，(cm-1)3394，3064，2982，1647，1647，1620，1602，1581，1550，1493(s)，1472(s)，1417，1387，1375，1355，1302(s)，1277(s)，1257(s)，1215(s)，1172(s)，1155，1139，1117，1105，1082，1062，1039(s)，1001，971，934，926，886，855(s)，829，811，790，759，707實施例162，8-二甲氧基-3，7-二羥基-5-甲基-苯并[C]菲啶翁氯化物(化合物A-3)的合成將227mg(0.5mmol)2，8-二甲氧基-3-異丙氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-3)與932mg(5mmol)對甲苯磺酸甲酯及35mg(0.25mmol)無水碳酸鉀混合，將所得混合物加熱到140℃持續3.5小時。混合物中再摻入6ml乙酸及3ml濃鹽酸，并加熱到100℃持續3小時。之后，逐漸將反應混合物加到冰水中得到稀釋混合物，再分批向其中加入碳酸氫鈉進行中和。中和后的混合物用氯仿及少量甲醇萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取液、過濾、減壓濃縮。所得殘余物用硅膠色譜提純，其中以氯仿-甲醇混合物(4∶1)作洗脫液。收集并濃縮主分段給出深紫色固態物質，那便是具有表示為通式E結構的化合物E-3。然后將化合物E-3溶于少量甲醇，并逐漸向其中加入稀鹽酸水溶液(用量為每摩爾化合物1.5-3.0mol)進行酸化，結果化合物溶液的顏色變為黃色或橙色。減壓濃縮溶液以除去溶劑和過量的氫氯酸。則所得的剩余物化合物A-3，其X-＝Cl-。所產生的化合物A-3的量為98mg(收率52.7%)化合物A-3黃色粉末(X-＝Cl-)。1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)4.09(s，3H)，4.119s，3H)，4.95(s，3H)，7.62(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)，IR(KBr)，(cm-1)3428，3082，1621，1591，1578，1554，1504，1448，1415，1384，1374，1352，1339，1289(s)，1276(s)，1220，1193，1167，1157，1114，1061，1025，1008，966，921，865，854，818，781，748。實施例172，7-二羥基-3，8-二甲氧基-5-甲基-苯并[C]菲啶鎓氯化物(化合物A-4)的合成2-異丙氧基-3，8-二甲氧基-7-芐氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-4)與對甲苯磺酸甲酯進行類似于實施例16方式的反應而產生化合物E-4，在甲醇存在下進一步用稀鹽酸處理化合物E-4，結果得到化合物A-4，其X-＝Cl-。化合物A-4黃色粉末(X-＝Cl-)。1H-NMR(200MHz)，OD3OD(+DCl)，(ppm)4.11(s，3H)，4.17(s，3H)，5.03(s，3H)，7.49(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，9.98(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，CD3OD(+DCl)，(ppm)52.74(q)，57.05(q)，57.75(q)，108.55(d)，113.59(d)，115.20(d)，117.09(s)，119.49(d)，120.14(s)，125.88(d)，126.98(s)，129.99(s)，132.139d)，133.20(s)，133.46(s)，147.62(s)，150.80(s)，151.11(s)x2，151.63(d)。IR(KBr)，(cm-1)3384，3214，1619，1589，1576，1556，1504，1457，1445，1421，1414，1378，1350，1338，1301(s)，1279(s)，1262(s)，1217，1168，1155，1115，1058，1022，1006，976，935，866，828，818，808，785，747，723。實施例182，3，7-三羥基-5-甲基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓甲基苯磺酸鹽(化合物A-6)的合成2，3-二異丙氧基-7-芐氧基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶(化合物D-6)與對甲苯磺酸甲酯進行類似于實施例16方式的反應而產生化合物E-6，在甲醇存在下進一步用對甲苯磺酸處理化合物E-6，結果得到化合物A-6，其X-＝OTs-。化合物A-6黃色粉末(X-＝OTs-)。1H-NMR(200MHz)，CD3OD+D2O(+DCl)，(ppm)4.00(s，3H)，4.67(s，3H)，7.17(s，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.92(brd，J＝9.0Hz，1H)，8.35(brd，J＝9.0Hz，1H)，9.44(s，1H);OTs-moiety(Ts＝p-Toluenesu-lufonyl)2.38(s，3H)，7.31(brd，J＝8.0Hz，2H)，7.67(brd，J＝8.0Hz，2H)。IR(KBr)，(cm-1)3390，3200-3050，1622，1562，1495，1459，1454，1445，1407，1384，1352，1339，1295(s)，1274(s)，1217，1189，1148，1118(s)，1056，1033，1009，978，927，871，815，784，744，717，681，671。實施例195-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-7)的合成將183mg(0.5mmol)7-芐氧基-8-氧甲基-苯并[C]菲啶(化合物D-7)與0.13ml(1.0mmol)三氟甲磺酸乙酯及0.9ml無水甲苯相混合，加熱所得混合物至100℃持續5小時。其后，向混合物中摻入4ml乙酸及1ml濃鹽酸，并加熱到100℃保持1小時。之后，將反應混合物逐漸加入冰水中。稀釋后的反應混合物用分批向其添加碳酸氫鈉來中和，再用氯仿萃取。氯仿萃取層用無水硫酸鈉干燥、過濾、并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠色譜提純，其中以氯仿-甲醇混合物(9∶1)作為洗脫液。收集并濃縮主餾分得到深紫色固態物質，那便是具有以通式E所表示結構的化合物E-7。接著將化合物E-7溶于少量甲醇，所得溶液通過分批向其添加稀硫酸水溶液(用量為每摩爾化合物1.0-2.0mol)而酸化，結果化合物溶液的顏色轉變為黃色或橙色。然后減壓濃縮化合物水溶液。振蕩下分批向濃溶液中加入丙酮以生成沉淀，沉淀用過濾分離，并干燥，結果得到黃色粉末狀的目的化合物A-7(其X-＝HSO-4)160mg(收率79.7%)。化合物E-7深紫色固態物質。1H-NMR(200MHz)，DMSO-d6，(ppm)1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.82(q，J＝7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.76(m，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08-8.14(m，1H)，8.32-8.41(m，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，9.11(s，1H)，13C-NMR(50MHz)，DMSO-d6，(ppm)15.96(q)，53.13(t)，55.23(q)，99.29(d)，117.77(d)，118.88(s)，120.57(d)，123.89(s)，124.56(d)，126.38(s)，126.54(s)，126.619d)，126.68(f)，128.08(d)，128.86(d)，130.38(s)，133.47(s)，148.66(d)，151.53(s)，169.42(s)。IR(KBr)，(cm-1)3039，2986，2938，2832，1628(s)，1614(s)，1557(s)，1530(s)，1510(s)，1495，1474，1456，1423，1386，1377(s)，1354，1345，1335，1317，1287，1266(s)，1239(s)，1194，1155，1139，1101(s)，1075，1061，1046，977，945，923，907，871，823，798，792，774(s)，752，691，675。化合物A-7黃色粉末(X-＝HSO-4)1H-NMR(200MHz)，D2O，(PPM)1.72(t，J＝7.0Hz，3H)，3.56(s，3H)，4.52(brq，J＝7.0Hz，2H)，6.95和7.05(AB，JAB＝9.2Hz，each1H)，7.21(brs，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.38(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.59(brd，J＝7.9Hz，1H)，8.96(s，1H)13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)19.21(q)，58.82(q)，59.83(t)，115.65(d)，116.24(s)，120.59(d)，124.28(s)，125.66(d)，127.01(s)和(d)，127.52(s)，131.05(d)，131.38(s)和(d)，132.25(d)，134.28(d)，135.72(s)，146.64(s)，147.90(s)，150.21(d)IR(KBr)，(cm-1)3419，3052，1614，1583，1540，1497，1468，1446，1431，1384，1361，1341，1302(s)，1277(s)，1216(s)，1164，1150，1143，1130，1086，1059，985，921，854，821，767，695實施例205-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶鎓硫酸氫鹽(化合物A-8)的合成此處使用的原料為按J.Org.Chem.，53，1708-1713(1988)中所述方法制備的化合物E-8。化合物E-8進行類似于實施例14中為轉化化合物E-1為相應硫酸氫鹽方式的反應。得到收率為99.0%的化合物A-8。化合物A-8黃色粉末(X-＝HSO-4)。1H-NMR(200MHz)，D2O，(ppm)3.42(s，3H)，4.08(s，3H)，6.79和6.85(AB，JAB＝9.1Hz，each1H)，7.03(brs，2H)，7.16-7.24(m，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.63-7.73(m，1H)，8.61(s，1H)。13C-NMR(50MHz)，D2O，(ppm)54.98(q)，58.81(q)，115.64(d)，115.87(s)，120.58(d)，124.93(s)，125.69(d)，126.84(s)，127.36(s)，127.98(d)，131.01(d)，131.60(d)和(s)，132.41(d)，134.66(d)，136.01(s)，146.82，148.09(s)，151.29(d)。IR(KBr)，(cm-1)3480，3000，2950，1624，1617，1583，1537，1488，1463，1450，1430，1381，1359，1339，1318，1295(s)，1278(s)，1263，1241，1228(s)，1196，1182，1167，1143，1112(s)，1085，1066，982，922，914，875，853，823(s)，783，766，751，702，692，670。實施例21藥物組合物將1g2，3-亞甲二氧基-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氫鹽(化合物A-0)(其X＝HSO)、1g聚溶劑化物(polysolvate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸餾水而構成溶液。經膜過濾器過濾后，將溶液分裝進安瓿，并用常規方式凍干得到每安瓿含50mg化合物A-0的注射用制劑。實施例22藥物組合物將1g2，3-亞甲二氧基-5-乙基-7-羥基-8-甲氧基-苯并[C]菲啶翁硫酸氫鹽(化合物A-1，其X＝HSO)、1g聚溶劑化物(polysoloate)及1gMacrogol400溶于100g注射用蒸餾水而構成溶液。經膜過濾器過濾后，將溶液分裝進安瓿，并用常規方式凍干而得到每安瓿含50mg化合物A-1的注射用制劑。權利要求1.一種制備通式為A的苯并[C]菲啶鎓衍生物的方法(A)式中的M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或共同構成亞甲二氧基，X表示酸根或酸式酸根，而R表示低級烷基，該方法包括具有通式C的化合物，在有機錫化合物存(C)在下進行關環反應，然后再進行氧化芳構化生成通式為D的化合物(D)C式中M和N各自表示羥基或低級烷氧基，或者M和N同時表示氫原子或一同構成亞甲二氧基，Y表示鹵素原子、而W表示保護基；D式中M和N各自表示羥基或低級烷氧基、或者M和N同時表示氫原子或一同構成甲二氧基，而W表示保護基；通式D化合物與N-烷基化劑起反應進行所述化合物的N-烷基化；然后所生成的N-烷基化化合物進行脫保護基反應并用酸處理以生成式A化合物。2.如權利要求1的方法，其中的X-表示酸式酸根。3.如權利要求1的方法，其中的X-表示硫酸氫根離子HSO-4。4.如權利要求1的方法，其中的M和N共同構成亞甲二氧基基團。5.如權利要求4的方法，其中的R表示甲基、乙基或正丙基。6.如權利要求1的方法，其中通式C化合物在有機錫化合物存在下的關環反應是在60-150℃的溫度下、在三丁基錫氫化物及游離基反應引發劑存在下進行的，然后不用從反應混合物中分離出縮合產物就與二氧化錳進行氧化芳構化反應。7.如權利要求1的方法，其中的關環反應是在每當量的通式C化合物用1-6當量的三丁基錫氫化物作有機錫化合物情況下進行的。全文摘要本發明述及制備通式為A的苯并[C]菲啶衍生物的方法文檔編號A61K31/44GK1061964SQ9110848公開日1992年6月17日申請日期1991年11月7日優先權日1990年11月7日發明者鈴木政信,中西健,粉川治,石川惠三,小林富美子,浴本久雄申請人:日本化藥株式會社