專利名稱：噴霧干燥的晶體活性成分的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含晶體活性成分的產品的制備方法，所述產品在水中具有良好的溶解動力學。本發明還涉及由該方法制造的產品。
背景技術：
許多潛在有用的活性材料都不溶于水或者至多只是微溶于水。這嚴重地限制了它們的用途或者需要將它們與溶劑一起組合使用，而這些溶劑通常比水的價格更加昂貴并且可能具有生理不兼容性或具有環境負面影響。此外，許多應用場合都希望所述活性物質能夠在水介質中迅速溶解。例如，粉狀飲料用水稀釋并立即食用，因此其需要所有的成分迅速地溶解以便該飲料具有均衡的風味。從而，有必要確保活性成分充分迅速地溶解。
已經采用各種方法以提高難溶材料的溶解性。在出版物("Formulationapproaches for orally administered poorly soluble drugs'Pinnamaneni S. , DasN. G.，Das S. K.，Pharmazie, 2002, 57，291 300)中給出了這些方法的綜述。此類方法包括降低顆粒大小、改變結晶貫態、分散于載體中、表面活性劑的絡合和增溶。另一篇綜述(^Improvement of solubility and dissolution rate of poorlywater-soluble salicylic acid by a spray-drying technique^Kawashima Y, SaitoM, Takenaka H, J. Pharm. Pharmacol. 1975, 27, 1-5)公開了將分散有水楊酸的阿拉伯膠(acacia)溶液噴霧干燥，據說其能夠使得產品的溶解性提高多達50%，原因不僅在于阿拉伯膠的濃度，還在于噴霧干燥產品中無定形材料的量。該噴霧干燥產品的溶解速率也被報 告為幾乎是瞬間的，為原粉速率約60倍那樣快。據說這是由于該噴霧干燥材料的潤濕性得到了極大的改善。但是，對于特定的晶體活性成分來說，潤濕性的增加未必能充分地改善其溶解動力學。W0-A-2008/006712 (聯合利華公司(Unilever))公開了一種水溶性相反的(contra-soIubIe)納米分散體的制備方法,其將至多微溶的材料分散于可溶的載體材料中，包含步驟⑴提供由下述成分組成的單相混合物(a)溶劑，或可互溶溶劑的混合物，(b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料,該載體材料與有效載荷材料(C)也是水溶性相反的并在室溫(ambient temperature)下為固體，(C)至少一種可溶于溶劑(a)的有效載荷材料，以及(ii)干燥該混合物以去除溶劑(a)，從而獲得固體形式的載體材料(b)，其中有效載荷(C)分散為納米粒子。干燥通常地是由噴霧干燥來進行的。盡管如此，仍然強烈需要提供一種改善溶解動力學的簡單方法。本發明旨在解決一個或多個上述問題和/或提供一個或多個上述效益。

發明內容
因此，本發明提供一種制備噴霧干燥產品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟(i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強制選擇的黃原膠(xanthangum)混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達到14ppm的時間大于15分鐘，(ii)在至少4000psig(2. 758x IO7Pa)的壓力下均質化該混合物，以及(iii)噴霧干燥該均質化的混合物，與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
本發明還提供由上述方法制備的噴霧干燥顆粒。
具體實施例方式本發明涉及一種能夠顯著改善晶體活性成分的溶解動力學的方法。本發明基于確定的組分(例如化合物或成分)與確定的加工條件的組合。第一重要組分是淀粉衍生物。“淀粉衍生物”是指化學改性淀粉，更優選疏水改性淀粉，甚至更優選烯基琥拍酸淀粉(alkenyl-succinated starch)。烯基琥珀酸淀粉優選具有O. OOfO. 9的取代度。取代度是指每葡萄糖單元的烯基琥珀酸官能團數。從而，0.001取代度是指每1000葡萄糖單元含有I個烯基琥珀酸官能團。取代度更優選O. 005^0. 3，最優選O. 0Γ0. 1，例如O. 015、· 05。烯基琥珀酸淀粉優選C3 C 14烯基琥珀酸淀粉，更優選C4 C12，最優選C5 C10，例如C7 C9。最優選的烯基琥珀酸淀粉是辛烯基琥珀酸淀粉。理想的辛烯基琥珀酸淀粉具有不大于O. 03的取代度,更優選不大于O. 02。已經發現，基于噴霧干燥前混合物的總重量，當淀粉衍生物的量為7 25重量％、更優選7 20重量％時，該噴霧干燥的活性成分的溶解動力學得到了顯著的改善。低于7%的水平時，噴霧干燥的活性成分的溶解速率幾乎未提高。相反，當大于25%時，所述溶解速率受到了嚴重的不利影響。為了不受理論所約束，人們認為溶解速率的降低是由于過量的淀粉衍生物不溶于水所造成的。另一重要組分是第二載體材料。該第二載體材料優選糖類(carbohydrate)。例如，該第二載體材料可包含單糖、雙糖、三糖、低聚糖、多聚糖或它們的混合物。適合的單糖包括D_芳:菜糖、L-阿拉伯糖、2_脫氧-D-核糖、D-來蘇糖、2_0_甲基-D-木糖、D-核糖、D-木糖,它們都是戍糖；和己糖，例如L-果糖、L-半乳糖、D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、L-甘露糖；以及這些糖的兩種或更多種的混合物。單糖或雙糖可以被還原成相應的醇，例如木糖醇、山梨醇、D-甘露醇和/或麥芽糖醇。類似地，例如氧化成醒糖酸(aldonic acids)、糖二酸(dicaroxyclic acids)或糖醒酸(uronic acids)，與酸、堿或氨基化合物反應可生成許多其它化合物例如異麥芽酚，可以包含本發明的第二載體材料。適合的低聚糖是由3 10個單糖單元組成的分子，例如麥芽戊糖、果糖低聚糖和/或半乳糖低聚糖。
優選地，第二載體材料包含麥芽糖糊精，最優選地具有的平均右旋糖當量為5 25，優選6 20，更優選10 19。在一個優選的實施方式中，第二載體材料的量基于噴霧干燥前的混合物的總重量為40 80重量％，更優選60 80重量％。非強制選擇但優選的組分是黃原膠。黃原膠是一種用作食品添加劑和流變改性劑的多聚糖。其是由黑腐菌(Xanthomonas campestris bacterium)發酵葡萄糖或鹿糖來生產的。黃原膠優選地作為加工助劑添加以在噴霧干燥前保持不溶的晶體固體懸浮于溶液中。已經發現為保持足夠的懸浮性，黃原膠的最佳用量基于噴霧干燥前混合物的總重量為O. 3^0. 6重量％。當用量低于O. 3%時，可以注意到不溶固體不能保持懸浮于稀漿中。反之，當用量高于O. 6%時，稀漿的粘度太高，這會給均質化步驟帶來不利影響。 被封裝的活性成分優選如下化合物，其于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使濃度達到14ppm的時間大于15分鐘。為了本發明的目的，“溶解速率”是根據下述實施例中設定的方法來測量的。活性成分是晶體。“晶體”是指所述活性成分形成了三維長程有序的結構。結晶度可以使用本領域公知的技術進行測定，例如粉末X-射線衍射(PXRD)晶體照相術、固態NMR、或熱技術如差示掃描量熱法(DSC)。活性成分也可以是“微溶于水的有機活性劑”。此類成分通常是在20°C水中的溶解度低于5重量％,優選低于I重量％,更優選低于O. I重量％,甚至更優選低于O. 01重量％。適合的活性成分包括那些用于食品、藥品和化妝品應用中的成分。非限制性列舉的實例包括源自天然及合成的化合物和混合物的香精和香料材料如天芥菜精、2-乙氧基萘(bromelia)、(5RS, 6RS)-2,6, 10，10-四甲基-I-氧雜螺-[4，5]癸 _6_ 基乙酸酯、對甲氧基苯乙酮、甲基水楊醒(methyl sal icy lique aldehyde)、對乙基苯酌·、苯酌·、水楊酸苯乙酯、薄荷醇、環己甲酰胺、藜蘆醛、二甲酚、十二烷酸、百里酚、胡椒醇醋酸酯(heliotropylacetate)、甲氧基苯甲酸甲酯、甲基萘基酮、肉豆蘧酸、棕櫚酸、二甲基苯酚、二甲基丙烯酸、香豆素、甲基環戊烯醇酮、7-甲基香豆素、乙酸苯酯、乙酰基吡嗪、苯乙酸、乙酸異丁子香酚酯、覆盆子酮、柚皮苷、丙烯基乙基愈創木酹(propenyl guaethol)、四甲基卩比嗪、乙酰基甲基甲醇、3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮、蘋果酸、間苯二酚、苯甲酸、肉桂酸、蘇門答臘安息香(benjoin Sumatra)、暹羅安息香(benjoin siam)、朽1檬酸、酒石酸、樟腦、水合氯化奎寧、抗壞血酸、冰片、谷氨酸、5-甲基喹喔啉和麥精；脂溶性維生素例如維生素A和衍生物、維生素D2、維生素D3、天然或合成的α-、β-、Y-或δ-生育酚，優選天然或合成的α-生育酚、和生育三烯酚和生育酚C廣C2tl羧酸酯；不溶于水或微溶于水的有機UV篩選物質，例如來自三嗪類、苯胺類、二苯酮類、三唑類、肉桂酰胺類和磺化苯并咪唑類的化合物；多不飽和脂肪酸類，例如花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸；食品著色劑類，例如姜黃素、洋紅或葉綠素；類胡蘿卜素類，例如胡蘿卜素和番茄素；和葉黃素類，例如黃體素、還原蝦紅素、玉米黃質、辣椒紅、辣椒玉紅素、隱黃素、桔黃素、角黃素、胭脂樹素、β -apo-4-胡蘿卜素醒、β -apo-8-胡蘿卜素醒和β -apo-8-胡蘿卜素酸乙酯(apo :脫輔基)。但是應用的技術領域并不重要。
基于噴霧干燥顆粒的總重量，優選活性成分的量為15 25重量％。生產本發明的噴霧干燥顆粒的適合方法包括第一步形成所述淀粉和第二載體材料的分散液、混懸液或溶液。這可以通過將各組分與水(優選溫度為6(T80°C的熱水)簡單混合來進行。單獨地，在適當溶劑例如丙二醇中制備活性成分的分散液或溶液。然后將上述兩種溶液進行混合。根據確定的工藝參數將得到的混合物均質化以提供具有優良溶解動力學的產品。重要地，噴霧干燥顆粒是通過下述方法來制備的，該方法的均質化步驟是在噴霧干燥步驟之前在最小壓力為4000psig、更優選5000psig或更高、最優選5500psig或更高的壓力下進行。所述均質化步驟優選地在標準均質機中經過兩道或多道完整的均質工序。兩段均質機適合該目的。 均質化后，將混合物進行噴霧干燥。噴霧干燥優選只用噴嘴霧化實施。噴霧壓力優選約150(T2500psig。入口溫度優選18(T200°C。出口溫度優選7(Tl00°C。然后可以通過任何標準方法收集噴霧干燥顆粒。非強制選擇且優選地將它們過篩(例如20目篩)以獲得更加均勻的顆粒大小。與未封裝的活性成分的溶解速率相比，噴霧干燥顆粒使得活性成分在O. 05%的檸檬酸水溶液中的溶解速率得以顯著地提高。另外，與未封裝的活性成分的溶解速率相比，大部分噴霧干燥顆粒都提高了活性成分在水中的溶解速率。例如，噴霧干燥顆粒于25°C在O. 05%檸檬酸水溶液中的溶解速率優選使活性成分的濃度為14ppm的時間少于15分鐘，更優選少于10分鐘，甚至更優選少于4分鐘，最優選少于2分鐘。實施例現在將參照下述實施例來說明本發明。可以理解的是實施例作為本發明的例證且本發明的范圍并不限于這些實施例。本發明的樣品用數字表示，對比實施例的樣品用字母表示。在實施例中，更一般地為了本發明的目的，噴霧干燥的活性成分的溶解動力學的計算如下進行。使用包含D2Lite氘-鎢燈源、TR 600-10傳輸探頭(IOmm徑長端部)和S2000分光計(World Precision Instruments/Ocean Optics)的光纖光譜儀進行檢測。用 OceanOptics software 00IBase32記錄數據。采集速率為每秒測量一次。首先在適當的溶劑(水或檸檬酸水溶液)中測量完全溶解的活性物的光譜，以找出用于測量的合適波長。每次實驗使用適量的噴霧干燥粉末以獲得相當于14ppm標稱濃度的活性成分。選擇324nm的λ max為信號波長。檢測活性成分沒有吸收的第二波長(400nm)用于校正由顆粒、濁度等導致的基線信號變化。在稱量紙上稱量噴霧干燥的粉末，并將其迅速地倒入溶解容器中(Distek 2100B,I升燒瓶，用水浴保持在25°C )，所述溶解容器中含有作為溶劑的去離子水以進行第一組實驗、含有溶解有500ppm朽1檬酸的去離子水以進行第二組實驗。用攪拌器以200rpm攪拌內容物。以吸光度對log(時間)作圖，進行實驗直至圖上的吸光度不再明顯增加時為止。將各數據點的吸光度除以最大吸光度使結果歸一化。找出歸一化吸光度達到0. 95的時間以量化溶解動力學。這些數值相當于活性成分溶解了 95%。用相同的方法計算單獨的活性成分的溶解速率。實施例I噴霧干燥顆粒的制備如下制備了表I所述的組合物。將黃原膠、麥芽糖糊精和淀粉加入到已經預熱至70°C的水中，攪拌直至完全溶解。單獨地，將活性成分添加到丙二醇溶液中攪拌30分鐘。然后將上述兩種混合物混合并繼續再攪拌30分鐘。然后將混合物轉移至高壓均質機中，在下表給出的壓力下進行兩道均質化作用。然后在標準條件(入口溫度為171°C且出口溫度為82°C )下噴霧干燥該均質化的產品。收集產生的噴霧干燥顆粒，為黃色粉末。所有含量都是重量份。表I
權利要求
1.一種制備噴霧干燥產品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟 (i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強制選擇的黃原膠混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25°C在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達到14ppm的時間大于15分鐘， (ii)在至少4000psig(2.758xIO7Pa)的壓力下均質化該混合物，以及 (iii)噴霧干燥該均質化的混合物， 與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
2.根據權利要求I所述的方法，其中淀粉衍生物的量基于噴霧干燥顆粒的總重量為7 25重量％。
3.根據權利要求I所述的方法，其中黃原膠的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為0.3^0. 6 重量 ％。
4.根據權利要求I所述的方法，其中活性成分的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為3 25重量％。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述的均質化步驟為在均質機中進行了兩道或多道均質工序。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述的淀粉衍生物包含烯基琥珀酸淀粉，優選辛烯基琥珀酸淀粉；理想的辛烯基琥珀酸淀粉的取代度不大于0. 03，更優選不大于0. 02。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述的烯基琥珀酸淀粉是辛烯基琥珀酸淀粉。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述辛烯基琥珀酸淀粉的取代度不大于0.03。
9.根據權利要求I所述的方法，其中所述第二載體材料包含平均右旋糖當量為5 25的麥芽糖糊精。
10.根據權利要求I所述的方法，其中所述的均質化步驟(ii)通過兩道完整的均質工序實現。
11.根據權利要求I所述的方法，其中淀粉衍生物的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為7 25重量％。
12.根據權利要求I所述的方法，其中第二載體材料的量基于噴霧干燥前混合物的總重量為60 80重量％。
13.由權利要求I所述的方法制備得到的噴霧干燥顆粒。
全文摘要
一種制備噴霧干燥產品以改善活性成分的溶解速率的方法，該方法包含步驟(i)將晶體活性成分、淀粉衍生物、第二載體材料和非強制選擇的黃原膠混合以形成該活性成分的混懸液、分散液或溶液，所述晶體活性成分于25℃在未攪拌的水中的溶解速率為使該活性成分濃度達到14ppm的時間大于15分鐘，(ii)在至少4000psig(2.758x 107Pa)的壓力下均質化該混合物，以及(iii)噴霧干燥該均質化的混合物，與未封裝的活性成分相比，該噴霧干燥的活性成分在水中具有提高的溶解速率。
文檔編號A61K9/14GK102802436SQ201180014645
公開日2012年11月28日 申請日期2011年3月28日 優先權日2010年3月29日
發明者C·M·格雷格森, R·H·斯基夫, F·M·特廖洛 申請人:弗門尼舍有限公司