專利名稱：一種防治哮喘的噴霧劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及到用于預防和治療支氣管哮喘 (簡稱哮喘)的一種以中藥當歸揮發油為主要成分的噴霧劑及其制備方法。
背景技術：
2006 版全球哮喘防治創議(The Global Initiative for Asthma, GINA)提出全球哮喘發病率為1%_18%，全世界約有三億哮喘患者；在我國哮喘的患病率約為2%，兒童可達4%，據測算全國約有二千萬以上哮喘患者，哮喘已成為嚴重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病。目前，治療哮喘的化學藥品主要有糖皮質激素、β 2受體激動藥和黃嘌呤類等藥物，雖療效確切可靠，但不良反應較大。糖皮質激素療效顯著，但作用廣泛，長期使用易引起多種嚴重不良反應。β 2受體激動藥是哮喘急性發作的常用藥，黃嘌呤類藥物適用于各型哮喘，但它們在發揮治療作用的同時可興奮心臟，甚至引起心律失常；同時，哮喘患者由于不同程度肺循環阻力增加可引起右心肥厚，右心功能障礙而致肺心病、心律失常，所以32受體激動藥和黃嘌呤類等藥物在治療哮喘，特別是慢性哮喘患者時因其不良反應而限制其臨床應用。另一方面，近二十年來盡管已經采取包括吸入糖皮質激素在內的綜合抗炎治療方案，但流行病學調查發現哮喘的發病率、死亡率并沒有隨之而降低(蘇奎國，姜良鐸，郭勇英，等.桑蘇飲對哮喘模型大鼠氣道重塑及肺組織上皮細胞ICAM-I表達的影響[J].山東中醫藥大學學報，2010, 34(4) :354-357.)，仍然迫切需要去尋找新的方法來防治哮喘。中草藥來源于天然，在治療疾病(特別是慢性疾病)的過程中具有明顯的優勢。中藥治療哮喘已有幾千年的臨床應用歷史，形成了一系列臨床有效的經典方藥。中藥當歸為傘形科植物當歸Angelica Sinensis (oliv. ) Diels的干燥根，為活血、養血之要藥，歷代醫家對當歸治療哮喘均有闡述和臨床應用，大多數醫學認為“血和則氣自降、血暢而氣自行” 是當歸治療哮喘的主要原因。如《神農本草經》謂當歸“……，為補血活血要藥，故主咳逆上氣也”。《本草綱目》謂“當歸血藥，可治胸中咳逆上氣，……”。中藥傳統用藥以復方為主， 治療哮喘的復方中多配伍有當歸，如《慎齋醫書》中的百合固金湯(當歸、地黃、熟地黃、百合、玄參、麥冬、白芍)、《醫學入門》中的加味益母丸(當歸、益母草、赤芍、木香)、《和劑局方》 中治療下虛上實挾痰的咳喘氣促之蘇子降氣湯(當歸、蘇子、半夏、前胡、厚樸、肉桂、)等。實驗研究已證實中藥當歸及其復方治療哮喘的臨床有效性。如咳喘速平膠囊(當歸、四季青、紫花前胡、枇杷葉、川芎、葶藶子、橘皮)治療慢性支氣管炎(遷延期)52例，用藥3 個療程的有效率為98. 1% (宋俊，胡建平，唐榮芳，等.咳喘速平膠囊治療性支氣管炎遷延期52例[J].中國民間療法，2005, 13(10): 33-34.)。劉德恒用自擬人參五味散(人參、五味子、當歸、地龍、橘紅、半夏、茯苓、甘草、豬肺、豬腎)預防支氣管哮喘發作60例，用藥3 5 個療程的總有效率為95%(劉德恒.自擬人參五味散預防支氣管哮喘發作60例[J].中醫中藥，2006，3(17) 126-126.)。當歸主要含有揮發油和水溶性部位，藥理學研究表明當歸揮發油是當歸平喘的主要有效部位。王鎖才等用當歸精油丸(當歸揮發油)口服治療支氣管哮喘51例，總有效率為90. 2%(王鎖才，彭長福，唐敏章，等.當歸精油丸對支氣管哮喘止喘作用的臨床觀察[J].天津中醫，1986，(1) :4-5.)。馬慧等用當歸喘痛寧治療喘息型支氣管炎及支氣管哮喘61例，總有效率為85. 3%(馬慧，董惠蕓.當歸喘痛寧治療喘息型支氣管炎及支氣管哮喘療效觀察[J].甘肅中醫，1998，11(4):17-17.)。研究表明，當歸及其揮發油治療哮喘的藥理學機理除了平喘作用以外，尚有抗炎(葉麗紅，蔡梅芳，許德金，等.當歸、紅花防治支氣管哮喘的實驗研究[J].江蘇中醫，1998，19(7) :311-312.)、抗變態反應(胡慧娟，李佩珍，杭秉茜.當歸對變態反應性炎癥的影響[J].中藥材，1993，16(1) :39-42.)、 抑制肺纖維化(朱建偉，李貴海.丹參、當歸對小鼠肺纖維化的抑制作用[J].山東中醫學院學報，1995，liK4)J67-270.)、抗心律失常(查力，黃文菊，呂富華.與強心甙相互作用的中藥當歸、漢防己[J].華中科技大學學報(醫學版)，1980，9 ) :55.莊學煊，李長潮，陳少如.當歸注射液對大鼠心肌缺血再灌注時心律失常的保護作用[J].中西醫結合雜志，1991，11(6) :360-362.)以及擴張肺血管降低肺動脈壓而緩解肺心病(鄭凌， 段生福，張珍祥，等.當歸對肺血管擴張作用的實驗和臨床研究[J].同濟醫科大學學報，1991，16 (6) 398-402.)等作用。但是，目前當歸等中藥治療哮喘仍多停留在湯劑的應用上，且由于實際應用中多為十味藥以上的復方制劑，制劑成形難度較大，質量難以控制；同時由于劑量太大，給病人的服用帶來很大困難。另一方面，以當歸揮發油為主的滴丸等口服制劑必須經機體吸收進入血液循環并到達相應的部位才能發揮治療作用，這樣到達作用部位的藥物量比較少，起效慢而療效差；同時其他部位藥物濃度相對較高而容易出現不良反應。

發明內容
本發明的目的是提供一種能夠使藥物直接到達病變部位發揮局部治療作用、用藥劑量小、起效快而療效好，同時全身的不良反應比較輕的防治哮喘的噴霧劑。本發明的另一個目的是提供一種制備所述防治哮喘的噴霧劑的方法。為實現上述目的，本發明采取的技術方案是
一種防治哮喘的噴霧劑，包含當歸揮發油，并以當歸揮發油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，由其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發油 0. 2 15毫升。優選以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發油0. 5 10毫升。所述的輔料是指常規技術中噴霧劑所選用的乳化劑、抗氧劑和嬌嗅劑。所述的乳化劑是選自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。所述的抗氧劑除了維生素E，還包括維生素C和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種組成的混合物。所述的嬌嗅劑是香蕉香精、蘋果香精和玉米香精中的一種或一種以上的混合物。一種制備上述防治哮喘的噴霧劑的方法，準確稱取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80的一種、兩種或多種共計0. 4 8. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發油 0. 2 15mL及維生素E 0. 05 0. 07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的30 40°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C和亞硫酸氫鈉的一種或兩種共計0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、蘋果香精和玉米香精的一種、兩種或多種共計0. 02 0. 2g，加入到高速組織搗碎勻漿機中； 之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000 28000轉/分鐘攪拌速度下乳化3 8分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MI^壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液，將制備的乳劑封裝于噴霧器中，置于涼暗處儲存。本發明提供的上述防治哮喘的噴霧劑及其制備方法，由于其由一味中藥的有效部位——當歸揮發油制成，當歸揮發油易于揮發、局部刺激性較小，更適合于局部噴霧吸入的方式給藥，使藥物直接到達病變部位，由于局部藥物濃度比較高而起效快、療效好；吸收進入血液循環的藥量比較少，全身不良反應也相應比較輕。與目前常用的化學藥品相比，避免了 β 2受體激動藥與黃嘌呤類藥物在治療哮喘時引起的心臟興奮、甚至心律失常的不良反應，與此相反，對慢性哮喘所致的肺動脈高壓誘發的肺心病以及心律失常等哮喘常見的并發癥，當歸揮發油還有較好的治療作用；同時，本發明克服了長期使用糖皮質激素引起的多種嚴重不良反應，更適合于哮喘間歇期預防性長期用藥。下面結合實施例及主要藥效學實驗對本發明作進一步說明。
具體實施例方式實施例1 噴霧劑的制備
準確稱取吐溫-80 0.4g置于研缽中，準確稱量當歸揮發油0.2mL及維生素E 0. 05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig以及香蕉香精 0. 02g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000轉/分鐘攪拌速度下乳化3分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MI^壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發油0. 04mL，置于涼暗處儲存。實施例2 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 0. 5g置于研缽中，準確稱量當歸揮發油0. 5mL及維生素E
0.05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig,以及香蕉香精0. Olg、蘋果香精0. Olg和玉米香精0. Olg加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 20000轉/分鐘攪拌速度下乳化5 分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MI^壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發油0. lmL，置于涼暗處儲存。實施例3 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 0.5g和吐溫-80 0.5g置于研缽中，準確稱量當歸揮發油
1.OmL及維生素E 0.05g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C 蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取亞硫酸氫鈉0. 15g，以及香蕉香精0. 03g和玉米香精0. 03g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 25000轉/分鐘攪拌速度下乳化 6分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MI^壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發油0. 2mL，置于涼暗處儲存。
實施例4 噴霧劑的制備
準確稱取大豆磷脂2. Og和蛋黃磷脂2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發油5. OmL及維生素E 0.06g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. Ig和亞硫酸氫鈉0. Ig,以及蘋果香精0. 05g和玉米香精0. 05g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 25000轉/分鐘攪拌速度下乳化8分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MPa壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發油1. OmL，置于涼暗處儲存。實施例5 噴霧劑的制備
準確稱取泊洛沙姆-188 2. 0g、大豆磷脂2. Og和蛋黃磷脂2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發油IOmL及維生素E 0.07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素CO. 15g和亞硫酸氫鈉0. Ig,以及香蕉香精0. 05g、蘋果香精0. 05g和玉米香精0. 05g，加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中， 將其定容至IOOmL, 28000轉/分鐘攪拌速度下乳化6分鐘后將其轉移至高壓均質機中， 于150MI^壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶 20mL，含當歸揮發油2. OmL，置于涼暗處儲存。實施例6 噴霧劑的制備
準確稱取大豆磷脂3. 0g、蛋黃磷脂3. Og和吐溫-80 2. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發油15mL及維生素E 0.07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的35°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C 0. 15g和亞硫酸氫鈉0. 15g，以及香蕉香精0. 08g、蘋果香精0. 06g和玉米香精0.06 g加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 28000轉/分鐘攪拌速度下乳化8分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MPa 壓力下循環均化3次，得白色均一乳狀液；將制備的乳劑封裝于噴霧器中，每瓶20mL，含當歸揮發油3. OmL，置于涼暗處儲存。以下為本發明噴霧劑實施例的主要藥效學動物實驗
1.實施例1、實施例3和實施例4制備的當歸揮發油對豚鼠離體氣管平滑肌作用的實驗研究
1. 1實驗材料受試藥利用(X)2超臨界提取法提取當歸揮發油，提取率為1. 6% ；采用實施例1 (0. 2%)、實施例3 (1. 0%)和實施例4 (5. 0%)的方法來制備受試藥，即每IOOmL乳狀液所含揮發油相當于12. 5g、62. 5g和312. 5g當歸原藥材中所含的揮發油。當歸水溶性部位將提取揮發油的當歸藥材用水煎煮法提取水溶性部位，提取率為19. 2% ；將水溶性部位用蒸餾水配制成1 的溶液，即每IOOmL相當于62. 5g當歸原藥材中所含的水溶性部位。組胺Sigma化學試劑公司，批號951007 ；乙酰膽堿Sigma化學試劑公司，批號951209。豚鼠，$早兼用，體重350士50克，由蘭州生物制品所提供，動物合格證醫動字第14-003號。1.2實驗方法
1. 2. 1實驗系統的裝配參考氣管容積法(陳奇.中藥藥理研究方法學[Μ].北京人民衛生出版社，1996:646-648.)，取豚鼠用棒擊其后腦至昏，立即刨開頸至胸部皮膚肌肉，取下從喉以下至氣管分叉處的完整氣管段，放入克氏液中，剝去外附組織，用營養液沖洗凈管腔內容物。用棉線將氣管段一端固定在U型管底端，一端固定于直行厚壁毛細管一端，將整個系統充滿營養液并放入20ml恒溫(37 士 0. 5 °C )麥氏浴管中，浴管底端通氧氣，每分鐘約15 - 20個氣泡。 1. 2. 2實施例1制備的當歸揮發油乳狀液對氣管平滑肌的作用在上述條件下穩定30分鐘后，記下營養液在毛細管中的高度，先向麥氏浴管中加0. 05%組胺0. 1ml，記錄5 分鐘之內毛細管中液面上升的最高值，之后加入實施例1制備的當歸揮發油乳狀液0. 5mL, 記錄5分鐘之內液面的下降值。用37°C營養液沖洗氣管2 3次，穩定20分鐘左右重復上述操作，記錄0. 05%組胺使毛細管液面上升的毫米數和1 當歸水溶性部位與0. 5%泊洛沙姆-188使液面下降的毫米數。同樣，如上述操作記錄實施例1制備的當歸揮發油乳狀液對 0. 05%乙酰膽堿引起氣管痙攣的解痙作用。按下式計算受試藥對痙攣氣管的抑制百分率。
權利要求
1.一種防治哮喘的噴霧劑，其特征是它包含當歸揮發油，并以當歸揮發油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，由其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計， 含當歸揮發油0.2 15毫升。
2.根據權利要求1所述的噴霧劑，其特征是以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發油0. 5 10毫升。
3.根據權利要求1所述的噴霧劑，其特征是所述的輔料是指常規技術中噴霧劑所選用的乳化劑、抗氧劑和嬌嗅劑。
4.根據權利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的乳化劑是選自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黃磷脂和吐溫-80中的一種或一種以上的混合物。
5.根據權利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的抗氧劑除了維生素E，還包括維生素C和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種組成的混合物。
6.根據權利要求3所述的噴霧劑，其特征是所述的嬌嗅劑是香蕉香精、蘋果香精和玉米香精中的一種或一種以上的混合物。
7.一種制備防治哮喘的噴霧劑的方法，其特征是準確稱取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、 蛋黃磷脂和吐溫-80的一種、兩種或多種共計0. 4 8. Og置于研缽中，準確稱量當歸揮發油0. 2 15mL及維生素E 0. 05 0. 07g加入上述研缽中，研磨混合均勻，之后邊加入與揮發油等量的30 40°C蒸餾水邊研磨至混合均勻得初乳，將上述初乳轉移至高速組織搗碎勻漿機中；準確稱取維生素C和亞硫酸氫鈉的一種或兩種共計0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、蘋果香精和玉米香精的一種、兩種或三種共計0. 02 0. 2g，加入到高速組織搗碎勻漿機中；之后加蒸餾水于高速組織搗碎勻漿機中，將其定容至IOOmL, 18000 28000轉/分鐘攪拌速度下乳化3 8分鐘后將其轉移至高壓均質機中，于150MPa壓力下循環均化3次， 得白色均一乳狀液，將制備的乳劑封裝于噴霧器中，置于涼暗處儲存。
全文摘要
本發明公開了一種防治哮喘的噴霧劑及其制備方法，該噴霧劑包含當歸揮發油，并以當歸揮發油為平喘的有效部位，還包含制劑允許的輔料，經過稱量、混合定容、乳化等步驟，將其制成噴霧劑乳狀液；以100毫升噴霧劑乳狀液計，含當歸揮發油0.2～15毫升。當歸揮發油易于揮發、局部刺激性較小，更適合于局部噴霧吸入的方式給藥，使藥物直接到達病變部位而起效快、療效好；吸收進入血液循環的藥量比較少而全身不良反應比較輕，更適合于哮喘間歇期預防性長期用藥。當歸揮發油克服了β2受體激動藥與黃嘌呤類藥物的不良反應的同時對慢性哮喘引起的肺動脈高壓、肺心病以及心律失常等并發癥具有治療作用。
文檔編號A61K9/107GK102302528SQ201110285508
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者任遠, 劉峰林, 吳國泰, 王志旺 申請人:甘肅中醫學院