專利名稱：咪唑基甲基吡啶的制作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑基甲基吡啶，它們的制備及其藥物用途和包含它們的藥用組合物。
本發明具體地提供游離堿或酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物(下文稱為新化合物)
其中，R1是(1-4C)烷基、原子序數為9至35的囟素、或者是可被(1-4C)烷基單取代或雙取代的氨基。
R2和R3分別為氫或者(1-4C)烷基。
R4是氫，羥基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基或原子序數為9至35的囟素。
只要在該新化合物中提及上述烷基或烷氧基，則最好是有一個或兩個碳原子，特別是甲基或者甲氧基。
咪唑基甲基最好是在吡啶的2位上，R4最好是甲基，R2和R3最好分別為氫，R4最好為氫。實施例1的化合物是優選的。
就新的化合物的具體基團而言，R1是(1-4C)烷基，R2和R3彼此獨立地為氫或者(1-4C)烷基，R4是氫、(1-4C)烷基或者原子序數為9-35的囟素。
根據本發明，新化合物通過下述方法獲得將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應，并回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物。式Ⅱ如下
其中，R4定義同上，且X是囟素。式Ⅲ如下
其中，R1、R2和R3定義同上。
在惰性溶劑中，例如在二甲基甲酰胺或低級醇的條件下，化合物式Ⅱ與化合物式Ⅲ用已知的方法起反應，式Ⅱ中，X最好為氯。
獲得的反應混和物的處理和如此剩得的式Ⅰ化合物的提純可按照熟知的方法完成。
式Ⅰ化合物可以以游離方式或它們的酸加成鹽的形式存在。酸加成鹽可用熟知的方法從游離堿制備。反之亦然。
式Ⅱ和Ⅲ的原料化合物是已知的，也可用熟知的方法或者類似于熟知的方法分別制備。
式Ⅰ化合物和它們生理均可接受的鹽(下文稱為本發明的化合物)都表現出有意義的藥理活性，因此，可用作藥物。
對于經過長期培養形成固定睡/醒周期的大鼠[方法，見J.-M.Vigouret et al.，J.Pharmacol 10，503(1978)]，將本發明化合物給藥，口服1-100mg/Kg。通長延長它們清醒狀態，使之不眼。在給大鼠口服1-100mg/Kg藥之后，隨著Locus coeruleus(LC)和Nucleus basalis Meynert(NBM)的雙向損傷，通過測試在來回移動的盒子中避免電擊的能力，證實了本發明化合物能大大地提高識別過程。
這種方法與V.Haroutunian等人在Brain Research 507(1990)261-266的描述是相似的。用戊巴比妥麻醉雄性OPA大鼠(300g)，把它兩耳間連線以下上門齒線插入5mm(LC)或者3.3mm(NBM)，投入到一個定向性的儀器中。用一種無線電頻率損傷發生器在60℃，10秒內完成這種損傷。損傷后的5星期，進行行為測試，在象A.R.Dravid，A.-L.Jaton和E.B.Van Deusen在Experimental Brain Research，補充13，P.249(1986)描述的那樣在來回移動的盒子中，使用有效回避試驗。
在這個雙損害試驗中，實施例1化合物的最小有效劑量為口服1mg/Kg。當口服10mg/Kg時，化合物恢復正確的回避反應的總數，與用對照組獲得的一致(假裝動用術的大鼠)。
因此，本發明化合物可用來治療老年性癡呆，早老性癡呆和進一步退行性病變，比如亨廷頓舞蹈病，帕金森病，史蒂爾-理查森綜合癥，遲發性運動障礙，運動機能亢進，急性精神錯亂病，唐氏綜合癥，重癥肌無力和弗里德賴希運動失調，而且可用作抗抑郁藥。
本發明化合物每日指定劑量大約是1mg至100mg這個范圍內，需要時，比如可分成最多一日四次的劑量給藥。服用本發明化合物可用任何常規的途徑，具體來說，最好是口服，比如用片劑，或膠囊的形式，或者用注射的方法，比如用可注射溶液或懸浮酸形式。
本發明還提供了藥用組合物，它包括本發明的化合物及至少一種藥用載體或稀釋劑。這樣的組合物可用常規的方法制造。本發明化合物的單位劑量形式約含例如0.25mg至50mg。
以下的實施例闡述本發明，所給溫度為攝氏溫度，文中未作校正。實施例1[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶將9.7g(75mM)的2-(氯甲基)吡啶和42g(512mM)的2-甲基-咪唑懸浮于40ml二甲基甲酰胺中，然后在150°攪拌3小時，蒸出二甲基甲酰胺。結晶的殘渣用乙酸乙酯和少量己烷稀釋。過濾后，蒸發濃縮母液，蒸去二甲基甲酰胺。然后在水和二氯甲烷之間展開數次，得到10.39油狀和標題化合物。
在乙醇中得到的9.3g堿與12.7g的反丁烯二酸混和，得到的2(堿)-3(氫反丁烯二酸鹽)從乙醇/乙酸乙酯中結晶，然后用乙醇/乙酸乙酯重結晶。薄層色譜測定時是均勻的，在109-110°熔融。
以下[2-(咪唑-1-基)甲基]吡啶及[4-(咪唑-1-基)甲基]吡啶均按類似于實施例1的方法制備。
＊.反丁烯二酸鹽＊.＊.二鹽酸鹽
＊.反丁烯二酸鹽
權利要求
5.權利要求1至3任一項的化合物的生理上可接受的形式用作藥物。
6.一種藥用組合物，它包含生理上可接受形式的權利要求1至3任一項的化合物和藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
式I化合物(其中R
文檔編號A61K31/44GK1088925SQ93100479
公開日1994年7月6日 申請日期1993年1月2日 優先權日1993年1月2日
發明者R·K·A·吉格 申請人:山道士有限公司