專利名稱：三環取代異羥肟酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明是申請號為95104555.5、申請日為1995年4月24日、發明名稱為“三環取代異羥肟酸衍生物”的發明專利申請的分案申請。
本發明涉及異羥肟酸衍生物。
本發明提供的異羥肟酸衍生物是通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1代表環丙基、環丁基、環戊基或環己基；R2代表一個通過N原子連接的5至8元飽和的單環或橋連的N-雜環，當它是單環時，可以任意地含有NR4、O、S、SO或SO2作為環的成員，和/或可任意地在一個或多個碳原子上被以下基團取代羥基、低級烷基、低級烷氧基、氧基、縮酮化的氧基、氨基、單(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、羧基、低級烷氧基羰基、羥甲基、低級烷氧基甲基、氨基甲酰基、單(低級烷基)氨基甲酰基、二(低級烷基)氨基甲酰基或肟基；R3代表一個5或6元的N-雜環，該(a)通過N原子相連接，(b)可任意地含有N、O和/或S、SO或SO2作為附加的環成員，(c)在與連接原子N相鄰的一個或兩個C原子上被氧基取代，和(d)可任意地苯并稠合或者任意地在一個或多個其它碳原子上被低級烷基或氧基取代，和/或在任何附加的N原子上被低級烷基或芳基取代；R4代表氫、低級烷基、芳基、芳烷基或一個保護基團；m代表1或2；n代表1至4。
式I的化合物具有有價值的藥理性質。具體地說，它們是膠原酶抑制劑，可以用來控制或防治諸如類風濕性關節炎和骨關節炎等關節變性病，或者用于治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發性硬化。
本發明的目的是式I的化合物及其藥學上可接受的鹽本身以及它們作為治療活性物質的應用；制造此類化合物及其鹽的方法；用于該方法的中間體；含有此類化合物及其鹽的藥物以及制造這些藥物的方法；以及用這些化合物及其鹽來控制或防治疾病或增進健康，尤其是用來控制或防治關節變性病或者治療侵入性腫瘤或動脈粥樣硬化，或者用來制造用于控制或防治關節變性病或治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發性硬化的藥物。
本說明書中使用的“低級烷基”一詞，在單獨使用或組合使用時，是指含最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。“低級烷氧基”一詞，在單獨使用或組合使用時，是指含最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。術語“芳基”是指可任意地被例如低級烷基、低級烷氧基和/或鹵素(即，氟、氯、溴或碘)等取代的苯基，例如對甲苯基、對甲氧基苯基、對氯苯基等。術語“芳烷基”是指上面定義的低級烷基中一個或多個氫原子被上面定義的一個芳基取代，例如芐基及類似基團。縮酮化的氧基可以是例如亞乙二氧基。
R4表示的保護基團可以是任何常規的保護基團，例如在肽化學中已知的保護基團，如芐氧基羰基、叔丁氧在羰基、乙酰基等。
R2代表的單環N-雜環的實例有1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、 4-芳基-1-哌嗪基、六氫-1-噠嗪基、嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基1-氧化物、四氫-1，4-噻嗪-4-基1，1-二氧化物、噻唑烷-3-基、六氫吖庚因基和八氫吖辛因基，它們可以接著上面給出的方式被取代，例如2-(甲基氨甲酰)-1-吡咯烷基、2-(羥甲基)-1-吡咯烷基、4-羥基哌啶子基、2-(甲基氨甲酰)哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸-8-基、六氫-3-(甲基氨甲酰)-2-噠嗪基、六氫-1-(芐氧基羰基)-2-噠嗪基、5，5-二甲基-4-甲基氨甲酰噻唑烷-3-基和5，5-二甲基-4-丙基氨甲酰噻唑烷-3-基。
R2代表的橋連的N-雜環的實例有5-氮雜雙環〔2，1，〕己烷、3-氮雜雙環〔3，1，1〕庚烷、7-氮雜雙環〔2，2，1〕庚烷、3-氮雜雙環〔3，2，1〕辛烷、2-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷和3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷。
R3代表的N-雜環的實例是以下化學式的雜環
其中R5和R6各自代表氫，或者一起代表一個附加的鍵或稠合苯環的其余部分；R7代表氫、低級烷基或芳基；X代表-CO-、CH2、-CH(低級烷基)-、-C(低級烷基)2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-O-；或者，當R7代表低級烷基并且X代表-N(低級烷基)-時，這些低級烷基團可以連接成一個5、6或7元環；
R8代表氫，低級烷基或芳基；R9和R10各自代表氫或低級烷基；Y代表-O-、-NH-或-N(低級烷基)；Z代表S、SO或SO2；這些環的實例有2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、 3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、 3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶子基、5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基和六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基。
一組優選的式I的化合物包括其中的R2代表1-吡咯烷基、哌啶子基、4-芳基-1-哌嗪基、嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基1，1-二氧化物、噻嗪烷-3-基、六氫吖庚因基或八氫吖辛基的那些化合物，這些基團可任意地在一個或多個碳原子上被羥基、低級烷基、低級烷氧基、縮酮化的氧基或單(低級烷基)氨甲酰基取代，尤其是可任意地被羥基取代的哌啶子基，特別是4-羥基哌啶子基或3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷。優選的式I化合物還包括其中的R3代表一個式(b)、(c)基團(特別是其中的R7代表低級烷基、X代表-C(低級烷基)2-，尤其是3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)或(h)基團的那些化合物。最好是m和n都代表1。
最優選的式I化合物是
1-〔3-環丙基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，1-〔3-環丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇，3-〔3-環丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇，3-〔3-環丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷，1-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇，3-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷，和1-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶。
其它的優選的式I化合物有1-〔3-環己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，4-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕四氫-1，4-噻嗪，4-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物，4-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕四氫-1，4-噻嗪，4-〔3-環己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕四氫-1，4-噻嗪，3-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺，4-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉，3-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺，4-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-苯基哌嗪，4-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕吡咯烷，8-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-甲氧基哌啶，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕八氫吖辛因，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶，1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕六氫吖庚因，1-〔3-環丁基-2(R)-〔2-(六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)-1(R或S)-(羥基氨甲酰)乙基〕丙酰〕哌啶，和1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕丙酰〕哌啶。
式I的化合物與諸如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣和氫氧化鎂)、氫氧化銨等堿類形成藥學上可接受的鹽。堿性的式I化合物與酸形成藥學上可接受的鹽。這類鹽不僅包括與無機酸(例如鹽酸和氫溴酸等氫鹵酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的鹽，也包括與有機酸(例如乙酸、油石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)形成的鹽。
式I的化合物含有至少兩個不對稱的碳原子，因此可以以旋光對映體、非對映異構體或外消旋體的形式存在。本發明將所有這些形式都包括在內。
根據本發明提供的方法，用以下步驟制備式I的化合物及其藥學上可接受的鹽(a)使通式II的一種酸與通式III的化合物反應，如有必要，裂解掉反應產物中存在的任何二苯基(低級烷基)甲硅烷基
式中R1、R2、R3、m和n的意義同上述，H2N-OZ(III)式中Z代表氫、三(低級烷基)甲硅烷基或二苯基(低級烷基)甲硅烷基，(b)將通式(IV)的一種化合物催化加氫，
其中R1、R2、R3、m和n的意義同前，Bz代表芐基，及如有必要，將所得到的式I化合物轉化成藥學上可接受的鹽。
式II的酸與式III化合物按本方法實施方案(a)的反應可以用已知的方式進行。例如，式II的酸可以與式III的化合物在惰性有機溶劑(例如，二氯甲烷、二甲基甲酰胺或類似物)中使用1-羥基苯并三唑在約0℃至約室溫下進行反應，反應中有諸如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑存在。或者是，可以將式II的酸轉化成相應的酰基氯(例如用乙二酰氯)，然后，與式III的化合物反應。優選的式III的化合物是其中Z代表叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的那些化合物。當使用其中的Z代表三(低級烷基)甲硅烷基的式III化合物時，此基圓在反應和后處理期間被裂解掉，直接得到了式I的化合物。另一方面，當使用其中的Z代表二苯基(低級烷基)甲硅烷基的式III化合物時，此基團保留在反應產物中，并且必須隨后用已知的方法裂解掉，例如，用氟離子。
根據本發明方法實施方案(b)將式IV的化合物催化加氫可以用已知的方式進行，例如，在惰性有機溶劑中于貴金屬催化劑存在下用氫進行。合適的惰性有機溶劑的實例有低級鏈烷醇類，例如甲醇、乙醇等。關于催化劑，它們可以是承載在合適載體材料上的鉑、鈀或銠催化劑。鈀/碳是優選的催化劑。對溫度和壓力無嚴格要求，雖然為方便起見催化加氫最好是在室溫和大氣壓下進行。
式I化合物可以用堿處理轉化成藥學上可接受的鹽，式I的堿性化合物則可用酸處理轉化成藥學上可接受的鹽。這種處理可以用常規方式進行。
在本發明方法實施方案(a)中作為起始物使用的式II的酸是新化合物，它構成了本發明的另一目的。
式II的酸可以按例如下述反應示意圖的說明來制備，其中R1、R2、R3、m和n具有先前給出的含義，Bz代表芐基，tBu代表叔丁基
反應示意圖
關于上述反應示意圖，其中的各個步驟可以根據本身已知的方法進行。例如，在第一步中，式V的氨基酸可以根據Chenault H.K，Dahmer J.和Whitesides G.M.，J.Am.Chem.Soc，1989，111，6354-6364中所述的步驟得到，將它在濃硫酸存在下用亞硝酸鈉處理，轉化成式VI的羥基酸，隨后使其與芐基溴在有機堿(例如，三乙胺等三烷基胺)存在下反應，轉化成相應的式VII芐基酯。隨后通過例如與三氟甲磺酸酐反應將其活化，在強堿(例如，氫化鈉等金屬氫化物)存在下用芐基叔丁基丙二酸酯處理，得到式VIII化合物。后者再用強堿(例如，氫化鈉等堿金屬氫化物)處理，與式IX化合物反應，得到式X的二芐基叔丁基丁烷三羧酸酯，然后在鈀催化劑(例如鈀/碳)存在下通過催化加氫脫芐基，得到式XI的丁烷三羧酸二氫叔丁酯。將此化合物在甲苯中與三乙胺一起加熱脫羧基化，此反應可以原位進行，得到式XII的丁二酸氫叔丁酯，它與式XIII的環胺按照酰基氯法或使用1-羥基苯并三唑在縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下縮合，得到式XIV化合物，將其去保護(例如用三氟乙酸處理)，得到式II的酸。
在本發明方法實施方案(b)中作為起始物使用的式IV化合物是新化合物，它構成了本發明的又一目的。
式IV化合物可以用例如式II的酸與O-芐基羥胺反應來制備。此反應可以按已知方式進行，例如，在惰性有機溶劑(例如，二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中用1-羥基苯并三唑在縮合劑(如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下進行。
在制造式I化合物中作為中間體或反應物使用的其余化合物是已知化合物或是已知化合物的類似物，它們可以根據與已知化合物相類似的方式進行。
如上所述，式I化合物及其藥學上可接受的鹽是膠原酶抑制劑。這些化合物和鹽的體外抑制膠原酶活性可以用根據Dayer J-M等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1976)，73，945中的方法由得自人類滑液纖維細胞培養物得到的膠原酶來證實，隨后在適當的介質內用胰蛋白酶處理將原膠原酶活化。膠原酶活性采用Johnson-Wint，B在Anal.Biochem.(1980)，104，175中所述的微量滴板分析法使用由作為底物的鼠尾腱得到的14C-乙酰化膠原I型來測定。IC50是本發明的化合物或鹽在酶消化過程中將底物的裂解和加溶減少到只用酶時的50％時的濃度。
用本發明的有代表性的化合物進行的上述實驗中得到的結果列在下面表1中。
表I
式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物使用，例如，以藥物制劑的形式使用。這些藥物制劑可以口服，例如，以片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式口服。但是也可以以例如栓劑的形式直腸用藥，或者以例如注射液的形式非腸道用藥。
為制造藥物制劑，可以將式I化合物及其藥學上可接受的鹽與治療上惰性的無機或有機載體一起配制。例如，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽作為片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊的載體。適合作為軟明膠膠囊的有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，根據活性成分的本性，在軟明膠膠囊的情形一般不需要載體。適合制造溶液和糖漿的載體實例有水、多元醇、蔗糖、反轉糖、葡萄糖等。制造注射液的合適載體有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。天然油和硬化油、蠟、脂肪、半液態的多元醇等是制造栓劑的合適載體。
藥物制劑中還可以含有防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、用來調節滲適壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。
含式I化合物或其藥學上可接受的鹽及治療上可接受的載體的藥物，以及制造這類藥物的方法，也是本發明的目的。此方法包括將式I化合物或其藥學上可接受的鹽與治療上惰性的載體材料混合，并將該混合物制成蓋侖制劑型的服用形式。
如上所述，式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以用來控制或防治疾病，尤其是控制或防治關節變性病或者治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發硬化癥。藥的劑量可以在很廣的范圍內變化，而且當然要隨具體病例中的個別要求進行調節。一般來說，對于成人服用，日劑量從約5mg到約30mg、優選從約10mg至約15mg是適當的，但是在需要時可以超過上限。上述日劑量可以作為單次劑量或分次服用。
以下實施例更詳細地說明本發明。在這些實施例中所有溫度均為攝氏度。
實施例1將0.575g的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)在10ml乙醇中的溶液在0.4g 5％鈀/炭催化劑存在下加氫催化6小時。過濾除掉催化劑，將溶液蒸發。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)作為洗脫液，得到0.37g 1-〔3-環丙基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)，為白色泡沫體。nmr(MeOD)3.78-3.64(m，3H)；3.62(dd，1H，J＝15，8)；3.49-3.41(m，1H)；3.39(dd，1H，J＝15，5)；3.33-3.27(m，1H)；2.95-2.87(m，1H)；2.83(s，3H)；1.74-1.46(m，7H)；1.33(s，3H)；1.31(s，3H)；1.20-1.13(m，1H)；0.61-0.50(m，1H)；0.44-0.33(m，2H)；0.06--0.05(m，2H)；MS409(M+H)+.
起始物制備如下(i)將4.9g的2(R)-氨基-3-環丙基丙酸(用類似于ChenaultH.K.，Dahmer J.和Whitesides G.M.在J.Am.Chem.Soc.1989，111，6354-6364中所述的方法制備)在含4.05ml濃硫酸的50ml水中的溶液溫熱至45℃。在30分鐘內逐滴加入10.5g亞硝酸鈉在20ml水中的溶液。將該溶液在45℃下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。該溶液用三份50ml的乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗，在無水硫酸鎂上干燥。蒸走溶劑，留下3.95g含3-環丙基-2(R)-羥基丙酸的黃色油狀物，不經純化即用于下一步驟。Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.65。(ii)將3.95g(i)中的產物在50ml乙酸乙酯中的溶液用5.32ml三乙胺和3.8ml芐基溴處理。將該混合物攪拌，在回流下攪拌加熱3小時，然后冷至室溫過夜。用2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗該懸浮液。在用無水硫酸鎂干燥后蒸走溶劑。殘余物用閃蒸色譜法在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫液，得到3.36g黃色油狀的3-環丙基-2(R)-羥基丙酸芐酯。nmr(CDCl3)7.39-7.28(m；5H)；5.19(d，1H，J＝14)；5.15(d，1H，J＝14)；4.31-4.24(m，1H)；2.81(br.d，1H)；1.69-1.54(m，2H)；0.87-0.74(m，1H)；0.45-0.34(m，2H)；0.08--0.07(m，2H).(iii)在30分鐘內將3.36g(ii)中的產物和1.49ml吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液于0℃和攪拌下逐滴加到3.07ml三氟甲磺酸酐在15ml二氯甲烷中的溶液里，在0℃下攪拌該混合物2小時，然后用水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無水硫酸鎂干燥后蒸走溶劑，得到5.37g橙色油狀的3-環丙基-2(R)-三氟甲磺酰氧丙酸芐酯，不經純化直接用于下一步驟。Rf〔乙烷/乙酸乙酯(4∶1)〕＝0.5。(iv)將3.8g叔丁基丙二酸芐酯在50ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用0.504g氫化鈉在礦物油中的80％分散體處理。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入5.37g步驟(iii)的產物在20ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌此混合物2小時，然后溫熱至室溫放置過夜。蒸走溶劑，將殘余物溶在乙酸乙酯中。用水和飽和氯化鈉溶液洗此溶液。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑，得到6.54g2，3-二芐基3-叔丁基1-環丙基-2(R)，3(R，S)，3-丙烷三羧酸酯，為橙色油狀的1∶1非對映異構體混合物。nmr(CDCl3)7.46-7.36(m，20H)；5.19-5.07(m，8.H)；3.89(d，1H，J＝10)；3.85(d，1H，J＝10)3.37-3.26(m，2H)；1.68-1.52(m，2H)；1.52-1.38(m，2H)；1.41(s，9H)；1.39(s，9H)；0.79-0.63(m，2H)；0.49-0.38(m，4H)；0.12-0.07(m，4H).(v)將6.4g步驟(iv)的產物在30ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用0.446g的80％氫化鈉/礦物油分散體處理。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在15分鐘內逐滴加入3.84g 1-(溴甲基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在室溫下攪拌該混合物36小時，蒸走溶劑，將殘余物溶在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，依次用乙烷/乙酯乙酯(7∶3)和己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脫，得到6.4g 2，3-二芐基3-叔丁基1-環丙基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2(R)，3(R，S)，3-丁烷三羧酯酯，為透明油狀的1∶1非對映異構體混合物。nmr(CDCl3)7.47-7.28(m，20H)；5.31-5.03(m，8H)；4.32-4.18(m，4H)；3.19-3.15(m，1H)；3.16-3.12(m，1H)；2.86(s，6H)；2.00-1.90(m，1H)；1.89-1.79(m，1H)；1.64-1.49(m，1H)；1.48-1.38(m，1H)；1.37(s，12H)；1.36(s，9H)；1.32(s，9H)；0.9-0.8(m，2H)；0.41-0.3(m，4H)；0.15-0.05(m，2H)；0.04--0.04(m，2H).(vi)將3.0g步驟(V)的產物在30ml2-丙醇中的溶液于0.3g 5％鈀/炭催化劑存在下催化加氫2小時。過濾除掉催化劑，蒸發溶液。殘余物從20ml甲苯中再蒸發，然后溶在50ml甲苯中。將溶液用0.693ml三乙胺處理，該混合物回流加熱2小時。將該溶液冷至室溫，用2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗。在用無水硫酸鎂干燥后，蒸走溶劑，得到1.85g 2(R)-(環丙基甲基)-3(R或S)-〔(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基〕丁二酸氫4-叔丁酯，為黃色油狀的非對映異構體6∶1混合物。MS383(M+H)+，Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.41。(vii)將1.0g步驟(vi)產物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃，依次用0.665ml N-乙基嗎啉、0.481g 1-羥基苯并三唑和0.602g1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后用0.517ml派啶處理。將溶液溫熱到室溫，攪拌過夜。用5％碳酸氫鈉溶液、2M鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗該溶液。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑，得到1.01g 1-(2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕哌啶，為黃色膠狀物，是大約6∶1的非對映異構體混合物。MS450(M+H)+，Rf〔二氯甲烷/甲醇(95∶5)〕＝0.51。(viii)將1.0g步驟(vii)的產物在2ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌2.5小時。蒸走溶劑，殘余物再從甲苯中蒸發。將殘余物溶在乙醚中。該溶液用2份5％的碳酸氫鈉水溶液萃取。將合并的萃取液用濃鹽酸酸化至pH 2，該產物用2份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取相用水和飽和氯化鈉溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。蒸走溶劑，得到0.634g含1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕哌啶的白色泡沫狀物，為6∶1的非對映異構體混合物，不經純化直接用于下一步驟中。Rf〔二氯甲烷/甲醇(9∶1)〕＝0.31。(ix)將0.634g步驟(viii)的產物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。將該溶液依次用0.41ml N-乙基嗎啉、0.296g 1-羥基苯并三唑和0.371g 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入0.238g 0-芐基羥胺在2ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。依次用2份5％的碳酸氫鈉水溶液、2M鹽酸、水和飽和氯化鈉溶液洗該溶液。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得到0.592g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)7.45-7.31(m， 5H)；4.87(d，1H，J＝13)；4.79(d，1H，J＝13)；3.78-3.65(m，3H)；3.63(dd，1H，J＝15，8)；3.53-3.45(m，1H)；3.44(dd，1H，J＝15，5)；3.34-3.27(m，1H)；2.87(s，3H)；2.84-2.78(m，1H)；1.78-1.49(m，7H)；1.49-1.40(m，1H)；1.36(s，3H)；1.32，(s，3H)；1.12-1.04(m，1H)；0.61-0.50(m，1H)；0.48-0.37(m，2H)；0.07--0.06(m，2H).MS499(M+H)+.
實施例2按照與實施例1的第一段所述的類似方式，由用實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.391g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕-4-哌啶醇(非對映異構體1)得到0.33g 1-〔3-環丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.22-4.02(m，2H)；3.90-3.81(m，1H)；3.69-3.56(m，1H)；3.49-3.38(m，2H)；3.37-3.18(m，2H)；3.11-3.01(m，1H)；2.97-2.86(m，1H)；2.83(d，3H，J＝5)；2.01-1.78(m，2H)；1.68-1.36(m，3H)；1.33(s，3H)；1.31(d，3H，J＝5)；1.24-1.13(m，1H)；0.62-0.50(m，1H)；0.49-0.33(m，2H)；0.09--0.05(m，2H)；MS425(M+H)+實施例3按照與實施例1第一段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.822g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)得到0.496g 3-〔3-環丙基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.0-3.1(m，5H)；3.48-3.31(m，2H)；2.96-2.86(m，1H)；2.82(s，3H)；2.14-2.03(m，2H)；1.80-1.68(m，4H)；1.68-1.53(m，5H)；1.32(s，3H)；1.31(s，3H)；1.21-1.12(m，1H)，0.64-0.52(m，1H)；0.45-0.33(m，2H)；0.08--0.05(m，2H)；MS449(M+H)+.
實施例4按照與實施例1第一段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.6g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)得到0.5g1-〔3-環丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)3.67(dd，1H，J＝15，10)；3.64-3.46(m，4H)；3.34(dd，1H，J＝15，8)；3.12(td，1H，J＝13，3)；2.92-2.84(m，1H)；2.82(s，3H)；2.22-2.09(m，1H)；2.07-1.93(m，2H)；1.90-1.42(m，12H)；1.33(s，3H)；1.32(s，3H)；MS423(M+H)+.
實施例5按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照類似于實施例1(i)-(ix)中所述的方法制得的0.4g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-哌啶醇(非對映異構體1)得到0.294g 1-〔3-環丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.15-4.05(m，1H)；4.04-3.90(m，1H)；3.90-3.80(m，1H)；3.72-3.57(m，1H)；3.45-3.30(m，2H)；3.18-3.06(m，2H)；2.94-2.85(m，1H)；2.84(d，3H，J＝5)；2.21-1.36(m，13H)；1.33(d，3H，J＝3)；1.31(d，3H，J＝6)；MS439(M+H)+.
實施例6按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照與實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.642g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)得到0.348g 3-〔3-環丁基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)3.92 3.83(m，2H)；3.76(dd，H，J＝15，13)；3.67-3.57(m，2H)；3.34(dd，1H，J＝15，5)；3.28-3.21(m，1H)；2.96-2.87(m，1H)；2.83(s，3H)；2.23-2.13(m，1H)；2.12-1.92(m，4H)；1.91-1.48(m，14H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H).MS463(M+H)+.
實施例7按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.5g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-4-哌啶醇(非對映異構體1)得到0.4g1-〔3-環戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-哌啶醇(非對映異構體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)4.20-4.02(m，2H)；3.91-3.83(m，1H)；3.76-3.64(m，1H)；3.48-3.32(m，2H)；3.26-3.08(m，3H)；2.05-1.42(m，12H)；1.38-1.25(m，7H)；1.18-1.01(m，3H)；MS453(M+H)+.
實施例8按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.57g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)得到0.48g 3-〔3-環戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-3-氮雜雙環〔3，2，2〕壬烷(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)3.88-3.67(m，5H)；3.39-3.31(m，2H)；2.92-2.85(m，4H)；2.15-2.06(m，2H)；1.83-1.45(m，16H)；1.36-1.28(m，7H；1.16-1.02(m，2H).MS477(M+H)+.
實施例9按照與實施例1(i)-(viii)中所述的類似的方式制備的0.421g1-〔2(R)-〔1(R或S)-羥基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕哌啶的非對映異構體1與非對映異構體2的6∶1混合物在10ml二氯甲烷中的溶液冷卻到0℃。用0.211g 1-羥基苯并三唑、0.24g 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.22ml N-甲基嗎啉處理該溶液。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。加入0.295g O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺和0.22ml N-甲基嗎啉在5ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。用2份5％碳酸氫鈉水溶液洗上述溶液，隨后用2M鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗。在用無水硫酸鎂干燥后，蒸走溶劑。殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，使用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫，得到0.123g白色泡沫狀的1-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.74-3.66(m，3H)；3.53-3.45(m，2H)；3.34(dd，J＝14，7，1H)；3.23(dt，J＝4，14，1H)；2.90-2.84(m，4H)；1.80-1.45(m，14H)；1.38-1.23(m， 7H)；1.15-1.01(m，2H)；MS427(M+H)+.
實施例10按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.328g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環己基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)出發，得到0.269g1-〔3-環己基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)，為白色泡沫狀。nmr(MeOD)3.87-3.77(m，2H)；3.7(dd，J＝14，9，1H)；3.64-3.56(m，2H)；3.38-3.28(m，2H)；2.9-2.83(m，4H)；1.84-1.45(m，12H)；1.35(s，3H)；1.33(s，3H)；1.25-1.05(m，5H)；0.98-0.78(m，2H).MS451(M+H)+.
實施例11按照與實施例9中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)相似的方法制得的0.8g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)出發，得到0.3g 4-〔3-環戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，為白色泡沫狀物。nmr(MeOD)4.02-3.96(m，2H)；3.92-3.85(m，2H)；3.7(dd，J＝13，9，1H)；3.37(dd，J＝13，6，1H)；3.25-3.18(m，1H)；2.9-2.84(m，4H)；2.82-2.75(m，1H)；2.7-2.55(m，3H)；1.78-1.45(m，8H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；1.18-1.04(m，2H).MS455(M+H)+.
實施例12按照與實施例1中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)類似的方法制得的0.3g 4-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物(非對映異構體1)出發，得到0.2g 4-〔3-環戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪S，S-二氧化物(非對映異構體1)，為白色固體。nmr(MeOD)4.45-4.3(m，2H)；4.0-3.93(m，1H)；3.78-3.65(m，2H)；3.55-3.39(m，2H)；3.30-3.21(m，2H)；3.14-3.03(m，2H)；2.9-2.85(m，4H)；1.78-1.45(m，9H)；1.36(s，3H)；1.34(s，3H)；1.18-1.0(m，2H).MS487(M+H)+.
實施例13按照與實施例9中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(viii)類似的方法制得的0.8g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)出發，得到0.24g 4-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，為白色固體。nmr(MeOD)3.98-3.75(m，4H)；3.64(dd，J＝13，8，1H)；3.35(dd，J＝15，6，1H)；3.07(td，J＝10，4，1H)；2.9-2.83(m，1H)；2.82(s，3H)；2.78-2.72(m，1H)；2.66-2.52(m，3H)；2.18-2.08(m，1H)；2.05-1.93(m，2H)；1.85-1.45(m，6H)；1.13(s，3H)；1.11(s，3H).MS441(M+H)+.
實施例14按照與實施例9中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(viii)相似的方法制得的1.22g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環己基丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)出發，得到0.45g 4-〔3-環己基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，為白色固體。nmr(MeOD)4.12-4.03(m，2H)；3.95-3.88(m，1H)；3.75-3.65(m，2H)；3.38(dd，J＝14，6，1H)；2.88-2.82(m，4H)；2.78-2.72(m，1H)；2.68-2.55(m，3H)；1.82-1.53(m，7H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；1.26-0.8(m，8H)；MS469(M+H)+.
實施例15按照與實施例9中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(viii)相似的方法制得的1.164g 3-〔2(R)-〔1(R或S)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺的非對映異構體混合物出發，得到0.329g 3-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-5，5-二甲基-N-丙基-4(R)-噻唑烷甲酰胺(非對映異構體1)，為白色固體。nmr(MeOD)5.09-4.72(m，2H)；4.51 and 4.46(both s，total 1H)；3.84 and 3.64(both dd，J＝14，8，1H)；3.40-3.05(m，4H)；2.90-2.73(m，4H)；1.94-1.25(m，23H)；1.23-1.01(m.2H)；0.99-0.85(m，3H)；MS554(M+H)+.
實施例16按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的類似的方法制得的0.223g 4-〔2(R)-〔(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-嗎啉(非對映異構體1)出發，得到0.112g白色固體狀的4-〔3-環戊基-2-(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.83-3.56(m，9H)；3.41(dd，J＝14，6，1H)；3.19(dt，J＝4，11，1H)；2.91-2.81(m，4H)；1.77-1.42(m，8H)；1.38-1.23(m，7H)；1.19-0.99(m，2H)；MS439(M+H)+.
實施例17按照與實施例9中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(viii)中所述的相似方法制得的1.289g 3-〔2(R)-〔1(RS)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環戊基丙酰〕-N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺的非對映體混合物(非對映異構體1)出發，得到0.629g白色固體狀的3-〔3-環戊基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-N，5，5-三甲基-4(R)-噻唑烷甲酰胺(非對映異構體1)。nmr(MeOD)4.09-4.51(m，2H)；4.47 and 4.43(both s，total 1H)；3.82 and 3.62(both dd，J＝14，10，total 1H)；3.37 and 3.17(both dd，J＝14，5，total 1H)；3.13-2.70(m，8H)；1.96-1.25(m，21H)；1.23-0.99(m，2H)；MS526(M+H)+.
實施例18按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)相似的方法制得的0.289g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-苯基哌嗪(非對映異構體1)出發，得到0.121g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-〔(羥基氨甲酰)甲基〕-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-苯基哌嗪(非對映異構體1)。nmr(MeOD)7.25(m，2H)；7.00(m，2H)；6.85(m，1H)；3.94-3.73(m，4H)；3.66(dd，J＝14，7，1H)；3.43(dd，J＝14，6，1H)；3.23-3.09(m，4H)；2.96-2.84(m，1H)；2.84(s，3H)；2.27-2.13(m，1H)；2.09-1.95(m，2H)；1.90-1.48(m，6H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS499(M)+.
實施例19按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.455g 4-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕嗎啉(非對映異構體1)出發，得到0.194g白色固體狀的4-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.80-3.51(m，9H)；3.42(dd，J＝14，6，1H)；3.14-3.06(dt，J＝4，11，1H)；3.04-2.86(m，1H)；2.85(s，3H)；2.23-2.11(m，1H)；2.06-1.95(m，2H)；1.91-1.73(m，2H)；1.71-1.46(m，4H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS425(M)+.
實施例20按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.625g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕吡咯烷(非對映異構體1)出發，得到0.384g白色固體狀1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕嗎啉(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.77-3.69(m，1H)；3.61(dd，J＝14，6，1H)；3.53-3.44(m，2H)；3.39-3.31(m，2H)；2.93-2.85(m，2H)；2.84(s，3H)；2.26-2.13(m，1H)；2.07-1.71(m，8H)；1.69-1.46(m，4H)；1.36(s，3H)；1.33(s，3H)；MS409(M+H)+.
實施例21按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由用與實施例1(i)-(ix)中所述的相似方法制得的0.176g 8-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷(非對映異構體1)出發，得到0.084g白色固體狀8-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷(非對映異構體1)。nmr(MeOD)4.02(s，4H)；3.81-3.60(m，5H)；3.99(dd，J＝14，6，1H)；3.20-3.10(m，1H)；2.93-2.85(m，1H)；2.84(s，3H)；2.21-2.09(m，1H)；2.06-1.93(m，2H)；1.80-1.46(m，10H)；1.35(s，3H)；1.33(s，3H)；MS481(M+H)+.
實施例22按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由0.443g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶(非對映異構體1)得到0.319g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕-4-甲氧基哌啶(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.96-3.80(m，2H)；3.69-3.59(m，1H)；3.54-3.23(m， 7H)；3.18-3.09(m，1H)；2.93-2.80(m，4H)；2.21-2.09 (m，1H)；2.07-1.41(m，12H)；1.41-1.38(m，6H)；MS453(M+H)+.
起始物制備如下(i)將0.925g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丙基丙酰〕-4-羥基哌啶在8ml二甲基甲酰胺中的溶液用1.08g甲基碘和1.79g氧化銀處理。將該混合物在室溫于暗處攪拌2天。然后加入補加的0.54g甲基碘和0.895g氧化銀，該混合物再攪拌3天。蒸走溶劑，殘余物懸浮在乙酸乙酯中，過濾。將乙酸乙酯溶液濃縮，殘余物在硅膠上用閃蒸色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。得到0.61g無色膠狀的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶。
(ii)按照與實施例1(vii)-(ix)中所述的類似方式，由0.61g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶出發，得到0.443g無色膠狀的1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕-4-甲氧基哌啶(非對映異構體1)。
實施例23按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照實施例1(i)-(ix)中所述的相似方法制得的0.94g 1-〔2(R)-〔1(RS)-(芐氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕八氫吖辛因(非對映異構體1)出發，得到0.663g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕八氫吖辛因(非對映異構體1)。nmr(MeOD)3.77(dd，J＝14，10，1H)；3.66-3.43(m，4H)；3.33(dd，J＝14，5，1H)；3.07(dt，J＝10，4，1H)；2.91-2.81(m，4H)；2.29-2.16(m，1H)；2.10-1.95(m，2H)；1.90-1.46(m，16H)；1.34(s，6H)；MS451(M+H)+.
實施例24按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照實施例1(v)-(ix)中所述的類似方法用3-(溴甲基)-5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮代替1-(溴甲基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮制得的0.37g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)出發，得到0.13 1g 1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)，為白色固體nmr(MeOD)3.72-3.53(m，5H)3.39(dd，J＝14，6，1H)，3.14(dt，J＝10，4，1H)；2.95-2.86(m，1H)；2.23-2.11(m，1H)；2.08-1.94(m，2H)；1.90-1.44(m，18H)；MS410(M+H)+.
實施例25按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法制得的0.42g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕六氫吖庚因(非對映異構體1)出發，得到0.197g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基〕丙酰〕六氫吖庚因(非對映異構體1)nmr(MeOD)3.77-3.64(m，2H)；3.62-3.45(m，3H)；3.33(dd，J＝14，5，1H)；3.07(dt，J＝10，4，1H)；2.91-2.81(m，4H)；2.24-2.13(m，1H)；2.09-1.95(m，2H)；1.90-1.47(m，14H)；1.35(s，3H)；1.34(s，3H)；MS437(M+H)+.
實施例26按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法用2-(溴甲基)-六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑制得的0.37g 1-〔2(R)-〔1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(六氫-1，3-二氧代吡唑〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)乙基〕-3-環丁基丙酰〕哌啶(非對映異構體1)出發，得到0.118g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔2-(六氫-1，3-二氧代吡唑并〔1，2-a〕〔1，2，4〕三唑-2-基)-1-(R或S)-(羥基氨甲酰)乙基〕丙酰〕哌啶。nmr(MeOD)3.68-3.56(m，8H)；3.52-3.39(m，2H)；3.17-3.09(m，1H)；2.97-2.90(m，1H)；2.35-2.27(m，2H)；2.21-2.11(m，1H)；2.07-1.95(M，2H)；1.88-1.44(m，12H)MS422(M+H)+.
實施例27按照與實施例1第1段中所述的類似方式，由按照實施例1(i)-(ix)中所述的類似方法用N-(溴甲基)苯二甲酰亞胺制得的0.222g 1-〔2(R或S)-(芐氧基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕-3-環丁基丙酰〕哌啶出發，得到0.013g白色固體狀的1-〔3-環丁基-2(R)-〔1(R或S)-(羥基氨甲酰)-2-苯二甲酰亞氨基乙基〕丙酰〕哌啶(非對映異構體1)。nmr(MeOD)7.87-7.75(m.4H)；3.83(dd，J＝14.8，1H)；3.66-3.58(m，3H)；3.53-3.45(m，1H)；3.35-3.25(m，1H)；3.20-3.12(m，1H)；3.04-2.97(m，1H)；2.23-2.11(m，1H)；2.08-1.95(m，2H)；1.89-1.41(m，12H)；MS428 (M+H)+以下實施例示例說明了含有本發明提供的異羥肟酸衍生物的藥物制劑。
實施例A含以下成分的片劑可以用常規方式制造成分 每片異羥肟酸衍生物10.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石粉4.0mg
硬脂酸鎂1.0mg總重215.0mg實施例B含以下成分的膠囊可以用常規方式制造成分每只膠囊異羥肟酸衍生物 10.0mg乳糖165.0mg玉米淀粉20.0mg滑石粉 5.0mg膠囊內含物重量 200.0mg
權利要求
1.通式II化合物
其中R1代表環丙基、環丁基、環戊基或環己基；R2代表一個通過N原子連接的5至8元飽和的單環的或橋連的N-雜環，當它是單環時，可以任意地含有NR4、O、S、SO或SO2作為環的成員，和/或可任意地在一個或多個碳原子上被以下基團取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基、縮酮化的氧基、氨基、單(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基、氨基甲酰基、單(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或肟基；R3代表一個5或6元的N-雜環，該(a)通過N原子相連接，(b)可任意地含有N、O和/或S、SO或SO2作為附加的環成員，(c)在與連接原子N相鄰的一個或兩個C原子上被氧基取代，和(d)可任意地苯并稠合或者任意地在一個或多個其它碳原子上被C1-6烷基或氧基取代，和/或在任何附加的N原子上被C1-6烷基或芳基取代；m代表1或2；n代表1至4；其中所述的芳基是任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基和/或鹵素取代的苯基。
2.通式IV化合物
其中R1、R2、R3、m和n的意義同權利要求1。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅱ)化合物及通式(Ⅳ)化合物,其中各式中R
文檔編號A61K31/454GK1270166SQ0010197
公開日2000年10月18日 申請日期2000年2月3日 優先權日1994年4月25日
發明者M·J·布羅德赫斯特, P·A·布朗, W·H·約翰遜 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司