專利名稱：一種脂溶性維生素的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種脂溶性維生素藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
維生素是維持人體生命活動必需的一類微量有機物質，也是保持人體健康的重要活性物質。目前國內上市的多種脂溶性維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液。

已有技術顯示，維生素類成分大多理化性質不穩定，對光、熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴格，如維生素D要求避光、密封、充氮、冷處保存。從目前已報道的有關脂溶性維生素注射制劑的中國專利及市場產品看，有2種類型:一類是以注射用油為溶劑，以卵磷脂為增溶劑，制備成乳液或進而凍干；另一類則是以吐溫為增溶劑，以甘油、丙二醇、乙醇或膽酸鹽類為助溶劑制備成水劑，并進而加入賦型劑制備成凍干劑.而這兩種制劑都存在不穩定性因素和不安全因素，如:破乳，微粒，溶血及表面活性劑對人體的毒性等.
為改善藥物穩定性，已有文獻報道了一些方法，為制備得到穩定可靠的多種維生素注射劑，解決其穩定性及溶解性為主要手段，上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為增溶劑制備成穩定的乳劑，并在冷處(2-10°C )貯存；注射用脂溶性維生素則采用聚山梨酯80為助溶劑；以中國已公開專利為例:如CN102525959A、CN102357081A、CN102499939A、CN102526075A 及 CN102552288A、 CNlO1606939B、 CN101940557B、 CN101366712B、CN1903207A均公開了以吐溫80為脂溶性維生素增溶劑，以甘露醇為賦型劑制備成凍干劑；CN102429864A、CN101129388B、CN1561970A均公開了以大豆油為溶劑，以卵磷脂和甘油為助溶劑制備成乳劑。由于現有技術存在穩定性和安全性隱患，有必要進行研究。

發明內容
本發明的目的在于克服上述缺陷，提供一種脂溶性維生素藥物組合物，該組合物在解決穩定性的同時，還使制劑具有好的安全性。本發明的另一目的是提供一種脂溶性維生素藥物組合物的制備方法。本發明的目的是通過以下技術方案實現的:一種脂溶性維生素藥物組合物，其特征在于按1000支計由以下組分制備而成的
注射制劑:維生素 A940.5—1039.5mg
維生素 D24.75—5.25mg
維生素 E9045—9155 mg
維生素 Kl142.5—157.5mg
無水乙醇20—30ml 包合劑適量 抗氧化劑適量 任選賦型劑適量
注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調制劑pH為6.8-8.5所述的注射制劑為注射液，凍干粉針劑中的一種；注射液全量加注射用水至10000ml，凍干粉針劑加注射用水至3000ml ；所述的包合劑為HP-P -⑶，其用量按1000支計為80_100g ；所述的抗氧化劑為檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，其用量按1000支計為檸檬酸3-5g、鹽酸半胱氨酸2-4g;所述的賦型劑為藥學可接受的常規凍干賦型劑，在制備凍干粉針劑時加入，加入
量為常規使用量；一種脂溶性維生素藥物組合物，其特征在于優選按1000支計由以下組分制備而
成的注射制劑:維生素A990mg
維生素D25mg
維生素E9100 mg
維生素Kl150mg
無水乙醇30ml
HP-旦-CD90g
檸檬酸4g
鹽酸半胱氨酸3 g
注射用水適量用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調制劑pH為6.8-8.5制備注射液時加注射用水全量為至10000ml ；

制備凍干粉針劑時，按1000支計加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。上述脂溶性維生素藥物組合物的制備方法，其特征在于由以下步驟制備:(I)按處方量取各種維生素分別溶于適量無水乙醇中待用；(2)在充氮條件下，取適量注射用水，加熱至85_95°C，保溫15_20min，在充氮條件下自然冷卻至40-50°C，將處方量檸檬酸、鹽酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和攪拌條件下，將處方量HP- ^ -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶飽和溶液；(3)分別取步驟(I)得到的維生素無水乙醇溶液和步驟⑵制成HP- ^ -⑶飽和溶液適量，在充氮和攪拌條件下，將維生素無水乙醇溶液滴加到HP-3 -⑶飽和溶液中，滴加完畢后，繼續攪拌15-20min，分別得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合溶液；(4)在攪拌條件下，將步驟(3)得到的4種維生素的HP-P-⑶包合溶液合并，在30-40°C下減壓干燥包合溶液，得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合物；(5)注射液的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，將溶液經常規除熱源后，經粗濾，調PH至6.8-8.5后，于無菌條件下再經0.45 u m、0.22 微孔濾膜連續無菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量；于無菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無菌安瓿中，每支裝量10ml，滅菌，即得；凍干粉針劑的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，并加入賦型劑溶解后，將溶液經常規除熱源后，經粗濾，調PH至6.8-8.5后，于無菌條件下再經0.45 um.0.22 um微孔濾膜連續無菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量，于無菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無菌西林瓶中，每支裝量3ml，半壓蓋，常規凍干，真空壓蓋，檢查合格，即得。本發明的維生素A活性成分以維生素A棕櫚酸酯形式施用。本發明技術方案與現有技術比較，其創新點在于:
1、完全克服了現有技術中增溶劑和助溶劑在制劑中的副作用；2、同時又克服了常規抗氧劑的毒副作用；3、由于藥物活性成分被包合，同時采用了無毒副作用的抗氧劑組合，從而使所得制劑更穩定，安全性更好；4.制劑的不溶性微粒顯著改善，有利于制劑的安全性。存在于注射液中不溶性微粒對人體的危害現在已日益被臨床所重視，特別是對于靜脈注射來說，其可能對于靜脈血管造成很大的危害，很多國家的藥典對不同裝量注射液中不溶性微粒作了限度規定，如美國藥典第21版對供靜脈用小裝量注射液的微粒也作了限度檢查的規定，而，我國藥目前只對IOOml以上裝量的靜脈用注射液不溶性微粒作了限度規定。現有的脂溶性維生素注射制劑未對不溶性微粒進行控制。下面通過試驗對本發明的技術方案作進一步說明:一、包合試驗維生素包合物制備:取注射用水1000ml，加入0.5g檸檬酸和0.3g鹽酸半胱氨酸制成溶液，稱取5克HP- P -CD4份，分別加IOml上述溶液，置燒杯中用磁力攪拌器攪拌使其溶解，制成HP- ^ -⑶飽和液，分別取4種維生素各50mg，用無水乙醇溶解后，分別緩慢滴加入上述溶液中，繼續攪拌15-20min后，使用0.45 y m微孔濾膜濾過，濾液于30_40°C下經減壓濃縮干燥，分別得4種維生素的HP- ^ -⑶包合物。包合物的鑒定:薄層層析法檢查:分別取4種維生素的HP-P -⑶包合物各lg，分別加入石油醚5ml充分攪拌制成混懸液，靜置澄清后取上清液備用；另取4種維生素各5mg,加入石油醚，分別制成含維生素2mg/ml的石油醚溶液，分別用毛細管取適量，點樣于同一硅膠G薄層層析板上，以苯-石油醚-乙酸(35: 65: I)為展開劑，展開前將板置于展開槽中飽和lOmin，上行 展開36min，已展開的薄層板在氮氣中燥后，用5%磷鑰酸乙酸試劑噴霧后于120°C加熱至出 現明顯斑點，觀察結果見表1:表I不同維生素試樣薄層層析法檢查結果
權利要求
1.一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于按1000支計是由以下組分制備而成的注射制劑:維生素 A940.5—1039.5mg維生素 D24.75—5.25mg維生素 E9045—9155 mg維生素 Kl142.5—157.5mg 無水乙醇20~30ml 包合劑適量，抗氧化劑適量，任選賦型劑適量； 注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調制劑pH為6.8-8.5 ； 所述的注射制劑為注射液，凍干粉針劑中的一種； 注射液全量加注射用水至10000ml，凍干粉針劑加注射用水至3000ml ； 所述的包合劑為HP-P -⑶，其用量按1000支計為80-100g ； 所述的抗氧化劑為檸檬酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，其用量按1000支計為檸檬酸3-5g、鹽酸半胱氨酸2- 4g。
2.如權利要求1的一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于按1000支計由以下組分制備而成的注射制劑:維生素A990mg維生素D25mg維生素E9100 mg維生素Kl150mg無水乙醇30mlHP-旦-CD90g 梓檬酸4g 鹽酸半胱氨酸3 g 注射用水適量 用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調制劑pH為6.8-8.5 ； 制備注射液時加注射用水全量為至10000ml ； 制備凍干粉針劑時，加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。
3.一種權利要求1或2所述的一種脂溶性維生素藥物組合物的制備方法，其特征在于由以下步驟制備: (1)按處方量取各種維生素分別溶于適量無水乙醇中待用； (2)在充氮條件下，取適量注射用水，加熱至85-95°C，保溫15-20min，在充氮條件下自然冷卻至40-50°C，將處方量檸檬酸、鹽酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和攪拌條件下，將處方量HP- -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶飽和溶液； (3)分別取步驟⑴得到的維生素無水乙醇溶液和步驟⑵制成HP-P-⑶飽和溶液適量，在充氮和攪拌條件下，將維生素無水乙醇溶液滴加到HP-3-CD飽和溶液中，滴加完畢后，繼續攪拌15-20min，分別得到4種維生素的HP- ^ -⑶包合溶液； (4)在攪拌條件下，將步驟(3)得到的4種維生素的HP-P-CD包合溶液合并，在30-40°C下減壓干燥包合溶液，得到4種維生素的HP-P -⑶包合物； (5)注射液的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，將溶液經常規除熱源后，經粗濾，調PH至6.8-8.5后，于無菌條件下再經0.45 u m、0.22 微孔濾膜連續無菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量；于無菌條件下，將精濾后的溶液灌裝入無菌安瓿中，每支裝量10ml，滅菌，即得。
凍干粉針劑的制備為:在充氮條件下，取處方量80%注射用水溶解步驟(4)得到包合物，并加入賦型劑溶解后，將溶液經常規除熱源后，經粗濾，調PH至6.8-8.5后，于無菌條件下再經0.45 um.0.22 um微孔濾膜連續無菌精濾，得到精濾液，加入剩余量注射用水至處方量，于無菌條件下， 將精濾后的溶液灌裝入無菌西林瓶中，每支裝量3ml，半壓蓋，常規凍干，真空壓蓋，檢查合格，即得。
全文摘要
本發明公開了一種脂溶性維生素的藥物組合物，其特征在于由包含下列的組分制成的注射制劑維生素A、維生素D2、維生素E、維生素K1、無水乙醇、包合劑、抗氧劑、賦型劑及pH調節劑；還公開了一種脂溶性維生素的藥物組合物的制備方法。本發明制備得到的注射制劑同時具有良好的穩定性和安全性。
文檔編號A61K47/12GK103110647SQ20131003648
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月31日 優先權日2013年1月31日
發明者鄭飛雄 申請人:鄭飛雄