專利名稱：包衣有抗再狹窄劑和運輸促進性分子分散劑的導管氣球的制作方法
包衣有抗再狹窄劑和運輸促進性分子分散劑的導管氣球本發明涉及與有機體短期接觸的醫學裝置，例如具有或不具有置放支架的氣球導管，其表面包衣有至少一種抗再狹窄劑和運輸促進性分子分散劑，并且涉及用于制備這些醫學裝置的方法和它們在預防或減少有關體管腔中的再狹窄中的用途。
現有技術在將短期以及長期植入物(支架或導管氣球)引入血管之后，血管的再閉塞作為并發癥頻繁發生，其稱為再狹窄。根據有關技術文獻，再狹窄能夠定義為血管直徑縮小至小于50 %，其是由經驗確定的。植入用于治療狹窄和預防或減少再狹窄的支架，或用于膨脹血管的導管氣球誘發炎性反應，其在治愈過程的前7天起決定性作用。發生的過程尤其與生長因子類的分布相互有關，由此引發增加的平滑肌細胞增殖，并且由于不受控的生長短期引起血管的再狹窄和新的再閉塞。藥物洗脫型導管氣球提供包衣有試劑的常規支架的替代選擇(CardioNewsLetter 4.21.2006)。然而，包衣試劑和可能的聚合物基質的常規導管氣球的問題是，在插入導管氣球期間試劑與氣球表面充分緊地結合，以預防在血流中的過早洗脫并且確保試劑在膨脹期間于數分鐘或僅一分鐘內從氣球表面適當遞送至血管壁，從而有效預防再狹窄或將其減少。然而，在現有技術實施方式中的主要問題是，在最多I分鐘的膨脹時間期間和在可能數次重復膨脹期間，能夠傳播至受影響的血管部分的抗再狹窄劑不充足，從而甚至經過不具有置放支架的導管氣球進行膨脹的情況下也無法有效預防再狹窄。由于在擴展膨脹的情況下，特別是在用于冠狀動脈 血管中時，心臟病發作風險升高，一共僅余留很少的時間來將一種或多種試劑轉移至血管壁。現有技術的其它問題一種或多種試劑進入血管壁的低傳遞量，無法控制劑量，氣球物質的問題等。又一問題是試劑向靶標位置的運輸，原因是在插入并將氣球導管在血流中引導至靶標位置期間一部分包衣可以脫除，從而能夠到達受影響區域的試劑的量未知。從而，上述包衣導管氣球用于抗再狹窄治療的效率是個體且不受控的。本發明的目的是提供包衣系統，其有效地減少試劑從導管氣球表面的過早釋放并且確保藥物以比分鐘更短的時間段以最高有效形式從氣球表面遞送至血管壁上。該目的通過本發明獨立權利要求的技術教導得以解決。本發明的更有利的實施方式基于從屬權利要求、說明書和實施例。發明詳述令人驚訝地發現，抗再狹窄劑和并非聚合物的運輸促進性分子分散劑的組合最有可能實現上述目的。從而，本發明涉及具有或不具有置放支架的導管氣球，其中所述導管氣球的表面至少部分包衣有至少一種抗再狹窄劑和至少一種運輸促進性分子分散劑。從而，本發明涉及具有或不具有置放支架的導管氣球，其具有抗再狹窄劑和運輸促進性分子分散劑的包衣，其中所述包衣組合確保活性劑的充分粘著和分解穩定性并顯示高釋放動力學。本發明是有利的，原因是試劑不損失或很少量地損失于血流中，由此能夠精確地決定靶標位置的試劑量。此外，即使在將導管氣球與血管壁接觸的短時間中，也確保從導管氣球表面至血管壁的可控且最佳的試劑遞送。此外，運輸促進性分子分散劑中的試劑的形式預防形成顆粒或晶體、尤其是較大的顆粒或晶體，原因是顆粒和晶體、尤其是較大顆粒和晶體顯示不再具有抗再狹窄效果并且僅僅增加所用試劑的量而不實現可測量的治療效果。從而，在運輸促進性分子分散劑中細分散或分子分散的試劑是優選的，因為這樣一來在膨脹時僅活性劑分子被遞送至血管壁，此外運輸促進性分子分散劑提供試劑在約I分鐘的很短膨脹時間期間向血管壁上的良好轉移。從而，本發明涉及具有試劑洗脫包衣的導管氣球。本申請中所用的術語導管氣球或常規導管氣球是指導管氣球、分岔氣球、折疊氣球、血管成形術氣球、PTCA氣球以及特殊氣球比如狹槽氣球或針氣球。文中，術語"常規導管氣球"表示通過膨脹和任選同時設置支架用來膨脹導管特別是血管的可膨脹導管氣球。用于支架的不可膨脹的導管氣球也屬于該術語，其適用于自擴展式支架并且具有支架上的可移除式保護性鞘以預防支架的過早擴展。然而，具有保護性鞘的可擴展的和可再壓縮的導管氣球，例如在用于自擴展支架的不可膨脹氣球導管的情況下，一般不加支架地施用以便保護導管氣球的包衣免于過早脫除。分岔氣球是指用于治療導管分支尤其是血管的導管氣球。這種氣球能夠具有兩個臂，或由兩個連接的或兩個分隔的氣球組成，其同時或依次施用用于治療血管分岔或用于將一個支架或兩個支架放置于血管分岔中或于血管分岔附近。稱為”折疊氣球"的氣球描述于例如EP 1189553 BI, EP 0519063B1, WO03/059430 Al和WO 94/23787 Al，并且其在氣球壓縮狀態具有在氣球擴展期間至少部分打
開的"折疊"。具孔氣球稱為特殊氣球，尤其是在擴展或在施用壓力時具有允許通過液體和溶液的微孔。具有微開口的上述氣球公開于EP 0383429 A。此外，術語"特殊氣球"是指具有專門設計的表面的氣球比如描述于W002/043796 A2的具有微針的導管氣球或公開于WO03/026718 Al具有微米級粗糙或納米級粗糙表面的用于貯藏含或不含載體的試劑的導管氣球。術語"氣球"或"導管氣球"原則上是指任意的可擴展的和可再壓縮的以及暫時可植入的醫學裝置，其通常與導管一起使用。根據本發明的包衣氣球能夠不加支架地以及具有置放支架地使用。它們在文中的用途不限于狹窄血管的初始治療，而是在本發明范圍內特別擴展至成功地抗擊發生的再狹窄(例如支架中再狹窄)和預防重復縮窄(Verengung)。 導管氣球能夠由一般物質特別是下文進一步的聚合物組成，尤其是聚酰胺，比如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸類、聚醚等。支架還能夠由一般物質組成，比如外科用不銹鋼，鈦，鉻，釩，鎢，鑰，金，鎳鈦諾(Nitinol)，鎂，鐵，前述金屬的合金以及聚合物物質，優選可吸收性聚合物物質比如脫乙酰殼多糖，類肝素，聚羥基丁酸酯(PHB)，聚甘油酯，聚丙交酯和前述物質的共聚物。
優選，根據本發明的包衣式導管氣球不加置放支架地使用；然而，加上置放支架使用也是可能和優選的。如果除包衣氣球之外還使用置放支架，那么支架可以是未經包衣的(裸支架)或還可以是包衣的，其中所述支架能夠具有與導管氣球的包衣所不同的包衣和不同的試劑。術語"包衣"應不僅包括導管氣球表面的包衣，而是還包括折疊、空洞、孔、微型針或氣球物質之上、之間和之內的其它可填充區域的填充物或包衣。試劑是指具有藥理學活性的物質。抗再狹窄劑包括抑制平滑肌細胞增殖的物質，否則其會導致經擴展血管的再閉塞。根據本發明的優選抗再狹窄劑包括紫杉醇，多西他賽，雷帕霉素(西羅莫司)，Biolimus A9,唑羅莫司，依維莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，他克莫司，Ridaf>0limuS和坦羅莫司。由此，使用紫杉醇是特別優選的。更優選的是使用西羅莫司或西羅莫司與紫杉醇的組合。原則上，能夠使用任意試劑和試劑組合。然而，紫杉醇或西羅莫司與其它試劑的組合是優選的。作為溶劑使用的是揮發性有機化合物比如二氯甲烷，氯仿，乙醇，丙酮，庚烷，正己烷，DMF，DMSO,甲醇，丙醇，四氫呋喃(THF)，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，醚，石油醚，乙腈，乙酸乙基酯和甲基酯，環己烷，和相應混合物。取決于包衣材料(例如水凝膠或水可溶的試劑)，水的存在還可以是希望的。特別優選的是丙酮，乙醇和乙酸乙酯。取決于試劑和運輸促進性分子分散劑，也能夠使用極性溶劑比如甘油、乙二醇或水。本發明含義中的分子分散劑是與至少一種抗再狹窄劑形成混合物而不相互發生化學反應的物質。另外，抗再狹窄劑應分子量級地細分散存在于運輸促進性分子分散劑中，并且具有< Inm的顆粒尺寸。本發明包衣是有利的，因為一種或多種試劑與運輸促進性分子分散劑細且優選均勻地分散，并且不過早地從導管氣球釋放入血流中。從而，在本發明的優選實施方式中，至少一種試劑包埋在至少一種運輸促進性分子分散劑中，或者優選以分子形式或以平均顆粒尺寸小于Inm的顆粒形式儲存。

根據本發明稱為運輸促進的物質表示，與不加運輸促進劑的相同試劑轉移相比，其增加至少一種試劑從導管氣球表面達到或進入導管壁細胞和/或組織的轉移。從而，運輸促進性是這樣的物質，其加速和促進試劑進入導管壁中的吸收或試劑向導管壁上的轉移，從而現有的一種或多種試劑組合能夠在短期接觸期間得以控制并以規定劑量傳遞至導管壁。與現有技術相比，至少一種試劑在數分、優選I分、更優選50秒、甚至更優選40秒和特別優選30秒的時間跨度以內從氣球表面轉移至細胞壁。同樣出于該原因，在短時間內將最大部分的至少一種試劑轉移至導管壁的特征是有利的，原因是心臟病發作的風險通過將導管氣球與血管壁短期接觸得以降低，特別是在冠狀動脈血管中僅短期阻塞血管。短膨脹時間還降低導管發生微裂紋的風險。根據本發明，運輸促進性分子分散劑在導入導管氣球期間將至少一種試劑保持在其表面上，并且確保至少一種試劑在導管氣球膨脹期間于靶標位置的最佳轉移。根據本發明，特別優選的是至少一種抗再狹窄劑和至少一種運輸促進性分子分散劑的用量比是95重量％抗再狹窄劑比5重量％運輸促進性分子分散劑至5重量％抗再狹窄劑比95重量％運輸促進性分子分散劑。在優選的實施方式中，至少一種抗再狹窄劑和至少一種運輸促進性分子分散劑的用量比是90重量％抗再狹窄劑比10重量％運輸促進性分子分散劑至10重量％抗再狹窄劑比90重量％運輸促進性分子分散劑。更優選的是，一種抗再狹窄劑和一種運輸促進性分子分散劑的用量比是95重量％抗再狹窄劑比5重量％運輸促進性分子分散劑至70重量％抗再狹窄劑比30重量％運輸促進性分子分散劑。根據本發明，通式(I)的化合物用作運輸促進性分子分散劑
權利要求
1.具有或不具有置放支架的導管氣球，其中所述導管氣球的表面至少部分包衣有至少一種抗再狹窄劑和至少一種運輸促進性分子分散劑。
2.根據權利要求1的導管氣球，其中所述至少一種抗再狹窄劑包埋或摻入至少一種運輸促進性分子分散劑中。
3.根據權利要求1或2的導管氣球，其中所述抗再狹窄劑與所述至少一種運輸促進性分子分散劑的用量比是90重量％抗再狹窄劑比10重量％運輸促進性分子分散劑至10重量％抗再狹窄劑比90重量％運輸促進性分子分散劑。
4.根據權利要求1-3中任一項的導管氣球，其中所述至少一種抗再狹窄劑選自包含下述或由下述組成的組紫杉醇，多西他賽，西羅莫司，Biolimus A9，唑羅莫司，依維莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，他克莫司，Ridaforolimus和坦羅莫司。
5.根據權利要求4的導管氣球，其中所述至少一種抗再狹窄劑是紫杉醇。
6.根據權利要求4的導管氣球，其中所述至少一種抗再狹窄劑是西羅莫司。
7.根據權利要求1-6中任一項的導管氣球,其中所述至少一種運輸促進性分子分散劑是至少一種通式(I)化合物
8.根據權利要求7的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有至少500°C的沸點(在大氣壓下)。
9.根據權利要求7或8的導管氣球，其中所述通式(I)化合物含有7至9個氧原子。
10.根據權利要求7、8或9的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有至少500g/mol的摩爾質量(分子量)。
11.根據權利要求7、8、9或10的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有大于-60°c的熔點。
12.根據權利要求7、8、9、10或11的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有O.95g/cm3 至1. 05g/cm3 的密度。
13.根據權利要求7、8、9|10、11或12的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有高于100°C的閃點。
14.根據權利要求7、8、9、10、11、12或13的導管氣球，其中所述通式(I)化合物具有1.440 至1. 460 的折光率 n20/D。
15.制備根據權利要求1-14中任一項的導管氣球的方法，包括下述步驟a)提供氣球導管的導管氣球，b)提供所述至少一種抗再狹窄劑和所述至少一種運輸促進性分子分散劑在溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，c)用包衣溶液通過浸潰、鋪展、噴霧、刷涂或移取程序將導管氣球包衣，d)干燥所施用的包衣。
全文摘要
本發明涉及具有或不具有置放支架的氣球導管，其表面包衣有至少一種抗再狹窄劑和至少一種運輸促進性分子分散劑，以及用于制備這些醫學裝置的方法。
文檔編號A61F2/958GK103037912SQ201180034774
公開日2013年4月10日 申請日期2011年5月27日 優先權日2010年5月27日
發明者E·霍夫曼, M·霍夫曼, R·霍利斯 申請人:亨莫特克股份公司