專利名稱：酰胺引發和制備具有不同結構的聚合物的方法
技術領域：
本申請的主題是制備不同結構(線性和星形)的基于丙交酯和/或乙交酯的聚合物的方法，以及可以任選通過該方法獲得的新聚合物。這些聚合物具有有用的物化性質。該方法比現有方法可以容易控制，并且能更好地調節聚合物，從而調節其性質。
背景技術：
今天對用于制備人造器官和配制藥物的合成聚合物的關注日益增長[Chem.Eng.News2001,79(6),30]o相關的聚合物必須滿足一定數量的標準，尤其是它們必須是生物相容的。如果聚合物在植入生物體中適當時段后必須除去，可生物降解性是另一優點。在此方面，基于乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)非常有益，因為它們對水解敏感并且在體內降解，釋放無毒性的副產物。PLGA的應用領域非常廣泛(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere2001, 43, 49)。在外科學領域,它們用于合成多股絲、縫合線、植入物、假肢等。在藥物學中，它們允許包封、轉移和控釋活性成分。對于所有這些應用，一個關鍵因素是PLGA的降解速率，該降解速率當然取決于其結構(單體的成鏈、化學計量、鏈長、分散性和比例等)。為了獲得新性質，修飾P·LGA的結構可以適用。但是，可能的修飾非常有限，并且已經描述一些:摩爾質量、立構規整度等。一個沒有經過大量研究的參數是端部修飾。但是，已有描述具有酯端的PLGA的物理性質和降解速率不同于具有酸端的PLGA(W0200804963)。事實上，新的官能基能夠提供有用的性質。本申請人已經注意到具有酰胺端的PLGA特別有用。現今，大多數當前方法沒有考慮具有羥基官能基的引發劑(醇/水)使得可以獲得具有酯/酸端的PLGA。通過親核催化自伯胺型(RNH2)引發劑開始的丙交酯聚合獲得聚丙交酯結構(PLA)的例子描述在
0.Coulembierj M.K.Kiesewetterj A.Mason，P.Dubois, J.L.Hedrick, R.M.Waymouthj Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46，4719中。自伯胺官能化的聚(乙二醇)開始，通過卡賓催化丙交酯的開環聚合(ROP)獲得具有復雜結構的PLA。在每個伯胺上生長2個PLA臂。因此該方法不能將單個支鏈接枝到伯胺上。J.Liu, L.Liu, Macromolecules2004, 37，2674描述了獲得具有酰胺基的單一線性聚酯。對此僅描述了聚己內酯(PCL) (160° C下本體聚合24至48小時)。由于它們有用的流變和機械性質，支化聚合物，包括星形聚合物、樹形和超支化聚合物已經是許多研究的主題。尤其是星形聚合物或具有星形結構的聚合物可以用在活性成分給藥中并且具有有用的釋放分布曲線。該類型的聚合物一般由包含η個醇官能基的多元醇引發劑制備，以產生具有η個臂的星形結構。而且，星形聚合物的玻璃化轉變溫度和玻璃態的粘度略微低于其線性等同物。這同樣適用于其結晶度，因此適用于其熔化溫度，其也低于其線性等同物。但是，結晶相在這兩種結構中保持相同性質。
可生物降解的星形聚合物(例如PLGA)具有比其質量相同的線性等同物快得多的初始降解速率。事實上，釋放和降解速率與聚合物基體的結構相關。已經表明通過化學或酶水解，酯鍵的第一級斷裂發生在星形中心，靠近引發劑，由此釋放具有較低分子質量的線性聚合物。另一方面，具有PEG核和酰胺-PLA鍵的星形聚合物的例子中，第一級斷裂發生在酯鍵上，并且酰胺鍵更晚水解(Biomacromolecules2010，11，224)。因此這些性質差別得到有用、創新的基體。例如，A.Breitenbach, Y.X.Li, T.Kissel, Journal of Controlled Release2000, 64，167 已經描述在 PLGA 情況下，將活性成分包封在星形聚合物中。自1990年代已有描述從金屬配合體開始開環聚合以合成具有星形結構的聚合物。星形聚合物主要通過溶液或本體聚合制備，使用金屬催化劑如辛酸錫，盡管已有報道基于Fe、Zn、Al等的其它體系(H.R.Kricheldorf, Polymer forAdvanced Techno1gies 2002, 13,969;A.Finne, A.-C.Albertsson, Biomacromolecules2002,3,684;H.R.Kricheldorf, H.Hachmann-Thiessen, G.Schwarz, Biomacromolecules2004, 5, 492; 1.Arvanitoyannis, A.Nakayama, E.Psomiadou, N.Kawasaki, N.Yamamoto, Polymerl996, 37, 651)。本申請人已經開發出新的非金屬方法，它比現有方法可以容易控制并且具有更大的靈活性。本申請人還已開發出具有酰胺端或具有酰胺核的星形結構的新線性聚合物。

發明內容
因此，本發明的主題是基于丙交酯和乙交酯單體或丙交酯單體開環制備具有酰胺端或具有酰胺核的星形結構的線性聚合物的方法，包括如下步驟:(i)使過量單體與引發劑在溶劑中反應，所述引發劑選自胺和氨基醇，前提是引發劑具有至少一個伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個sp2型氮原子；(iii)中和反應混合物；并且優選包括如下步驟:(iv)使過量單體與引發劑在溶劑中反應，所述引發劑選自胺和氨基醇，前提是引發劑具有至少一個伯胺或仲胺官能基；(V)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個sp2型中性氮原子；(vi)中和反應混合物。優選地，單體是丙交酯。優選地，基于丙交酯單體和乙交酯單體制備聚合物。優選地，步驟(ii)在完全混入引發劑之后實施。優選地，堿性催化劑選自:-1, 8- 二氮雜雙環[5.4.0] -j^一碳 _7_ 烯(DBU)，-1, 5- 二氮雜雙環[4.3.0]壬 _5_ 烯(DBN)，-下式的4-氨基-吡啶化合物:
權利要求
1.一種基于丙交酯和乙交酯單體或基于丙交酯單體的開環的具有酰胺端或具有酰胺核的星形結構的線性聚合物的制備方法，包括如下步驟: (i)使過量單體與引發劑在溶劑中反應，所述引發劑選自胺和氨基醇，前提是引發劑具有至少一個伯胺或仲胺官能基； (ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，并且包含至少一個SP2型中性氮原子； (iii)中和反應混合物。
2.根據權利要求1的聚合物制備方法，其中所述單體是丙交酯。
3.根據權利要求1的聚合物制備方法，其中所述聚合物基于丙交酯單體和乙交酯單體制備。
4.根據權利要求1至3中一項的聚合物制備方法，其中步驟(ii)在所述引發劑完全引入之后進行。
5.根據權利要求1至4中一項的聚合物制備方法，其中所述堿性催化劑選自: -1, 8- 二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳-7-烯， -1, 5- 二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯， -下式的4-氨基-吡啶化合物:
6.根據權利要求1至5中一項的聚合物制備方法，其中所述反應在有機溶劑中進行，優選在齒化或芳族溶劑中進行。
7.根據權利要求1至6中一項的聚合物制備方法，其中所述溶劑是鹵化溶劑，優選所述溶劑是二氯甲烷。
8.根據權利要求1至7中一項的聚合物制備方法，其中所述引發劑是胺。
9.根據權利要求1至7中一項的聚合物制備方法，其中所述引發劑是氨基醇。
10.根據權利要求1至9中一項的聚合物制備方法，其中所述反應溫度是O至150°C，優選20至45° C。
11.式I的聚合物:
12.根據權利要求11的聚合物，其中R3表示烷基，n’、m’和k’為O。
13.根據權利要求11或12的聚合物，其中支鏈Ba、Bb和Be中一個表示氫原子。
14.根據權利要求11至13中一項的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一個表示烷氨基。
15.根據權利要求11至14中一項的聚合物，其中Ra、Rb和Re中至少一個表示烷氧基。
16.藥物組合物，其包含至少一種根據權利要求11至15中一項的聚合物。
全文摘要
本發明涉及一種在催化劑存在下，基于丙交酯和乙交酯單體或丙交酯單體開環制備具有酰胺端或具有酰胺核的星形結構的線性聚合物的方法，包括如下步驟(i)使過量單體與引發劑在溶劑中反應，所述引發劑選自胺和氨基醇，前提是引發劑具有至少一個伯胺或仲胺官能基；(ii)加入催化劑，所述催化劑是非親核性堿，包含至少一個sp2型中性氮原子；(iii)中和反應混合物。該新方法特別有利，因為它比現有方法可以容易控制，并且能更好地調節聚合物，從而調節其性質。本發明還涉及可以通過該方法獲得的新聚合物。
文檔編號A61K9/70GK103210015SQ201180054867
公開日2013年7月17日 申請日期2011年11月14日 優先權日2010年11月15日
發明者D·布里蘇, B·馬丁-瓦卡, A·阿爾巴, R·謝里夫謝赫, A-P·德索薩德爾加多 申請人:益普生制藥股份有限公司