專利名稱：一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學藥物領域，具體的涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑。
背景技術：
阿奇霉素是近年來開發生產的大環內酯類抗感染藥，是一種廣譜抗生素。作為一線抗生素藥物，阿奇霉素作用周期短，對大多數常見致病菌有效，是第一種唯一單劑量治療由衣原體引起的尿道炎、子宮頸炎，同時對淋病有效的抗生素。其作用機理是通過與敏感微生物50S核糖體的亞單位結合，從而抑制細菌蛋白質的合成而起作用。與紅霉素相比，阿奇霉素抗生素的抗菌譜有所擴大，抗菌活性增強。由于其體內分布廣泛、組織濃度高、半衰期長、并具有良好的抗菌后效應，因而獲得了廣泛的臨床應用。該品最初由南斯拉夫SourPliva公司研發后在該國最先上市，美國輝瑞公司授讓了全球開發權后，將其推向全球市場。1990年9月該產品在英國上市，1991年底獲FDA批準在美國上市，商品名為Zithromax (希舒美)。目前已成為大環內酯類抗生素中的領軍品種，2008年，阿奇霉素占了大環內酯類藥物市場的54. 57%，具有良好的市場銷售前景。現有上市的劑型中，主要為口服制劑和注射劑劑型，臨床通常以口服劑使用，但口服劑生物利用度低，僅為40%作用。因此注射用阿奇霉素凍干劑由于其起效快、生物度利用度高等優點，深受臨床歡迎。有關注射用阿奇霉素的穩定性問題，成為各研制廠家最為關注的問題。2010版藥典中，有關阿奇霉素原料質量標準要求總雜不得大于2. 0%，單雜不得大于對照溶液主峰面積的0. 5% ,已知雜質阿奇霉素B小于1. 0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0. 5%。USP、BP 標準規定總雜不得大于3. 0%，單雜不得大于對照溶液主峰面積的0. 5%，已知雜質阿奇霉素B小于2. 0%，阿奇霉素Gx、阿奇霉素A小于0. 5%。進口產品美國輝瑞公司生產的注射用阿奇霉素標準規定單雜小于0. 5%，阿奇霉素B小于1. 0%，總雜未規定。國內已批標準未規定已知雜質，規定總雜應小于3. 0%或4. 0%。為了解決凍干劑的穩定性問題，各研制廠家采用不同處方。申請號為 200910074869. χ的專利公開了以枸櫞酸和甘露醇為輔料，申請號為201010221418. 7的專利公開了一種以阿奇霉素、磷酸和磷酸氫二鈉為輔料的凍干粉針劑；成都百裕科技制藥有限公司以蘋果酸、甘露醇、磷酸氫二鈉為輔料，常州愛利歐藥業有限公司為右旋糖酐40、甘露醇、維生素C、亞硫酸氫鈉為輔料進行制劑。以上技術對凍干劑穩定性有了一定的研究，但對有關雜質的含量沒有得到有效的控制，通過市場抽驗，國內質量最好檢測結果為單雜小于0. 90%,總雜達到1. 72%。因此對阿奇霉素質量進行有效的控制，成為各研制廠家所面臨的共同難題。

發明內容
針對上述問題，本發明的目的在于提供一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定
3劑，該穩定劑可使注射用阿奇霉素凍干粉針劑有關雜質的含量大大降低，藥物穩定性大幅度提高。為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案
本發明所涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，具體的與主藥質量百分比為主藥穩定劑=41°/Γ73% :26°Γ59%0本發明所述的主藥為阿奇霉素。其中穩定劑是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，枸櫞酸與氫氧化鈉的質量百分比為枸櫞酸氫氧化鈉=2:廣5:1。所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，其特征在于用于提高阿奇霉素凍干粉針劑的穩定性。本發明所述的穩定劑中的枸櫞酸可增加阿奇霉素的溶解度，由于阿奇霉素在水中難以溶解，與酸可形成鹽而提高阿奇霉素的溶解度、穩定性。本發明所述的穩定劑中的枸櫞酸與NaOH混合形成穩定的緩沖體系，通過控制阿奇霉素NaOH 枸櫞酸三者的質量比范圍，使阿奇霉素以枸櫞酸氫鹽形式處于穩定的緩沖體系中，形成整個質量穩定體系。本發明中所述的穩定劑，必須為枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，單獨加入枸櫞酸達不到本發明預期的穩定效果，表1為加入不同穩定劑的供試品在加速6個月后有關雜質含量的檢測結果
表1 加入不同穩定劑后注射用阿奇霉素凍干粉針劑有關物質含量對比
權利要求
1.一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，其特征是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，與主藥質量百分比為主藥穩定劑=41°/Γ73% :26°Γ59%0
2.如權利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，其特征在于所所述的主藥為阿奇霉素。
3.如權利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，其特征在于枸櫞酸與氫氧化鈉的質量百分比為枸櫞酸氫氧化鈉=2 廣5 :1。
4.如權利要求1所述的阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑，其特征在于用于提高阿奇霉素凍干粉針劑的穩定性。
全文摘要
本發明屬于化學藥物領域，具體地涉及一種阿奇霉素注射用凍干粉針劑的穩定劑。其特征是由枸櫞酸和氫氧化鈉混合而成，與主藥質量百分比為主藥穩定劑=41%~73%26%~59%。本穩定劑可有效降低阿奇霉素注射用凍干粉針劑有關物質中雜質含量，提高藥品穩定性，保證用藥安全。
文檔編號A61K47/12GK102552918SQ20121002285
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月2日 優先權日2012年2月2日
發明者崔曉雙, 張建禮, 李后濤, 李潔, 牛海崗, 白臣生 申請人:山東齊都藥業有限公司