專利名稱：貞芪扶正輸液劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及的是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術、放射線、化學治療，促進正常功能恢復的藥物---貞芪扶正輸液劑及其制備方法。屬于中成藥制備技術領域。
背景技術：
貞芪扶正系列產品是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術、放射線、化學治療，促進正常功能恢復的藥物。貞芪扶正顆粒為《衛生部藥品標準》中藥成方制劑第二十分冊(1998年P117)收載品種。方由女貞子、黃芪組成。具有補氣養陰、扶正固本之功效，現代藥理學實驗證明本品可用于提高人體免疫功能，保護骨髓和腎上腺皮質功能。臨床上主要用于各種疾病引起的虛損、久病(肝硬化、慢性萎縮性胃炎、糖尿病、結核病等)；配合術后、產后患者的恢復；對癌癥病人的放、化療期間有輔助治療作用，能明顯提高病人的遠期療效，促進正常功能的恢復。亦可作為虛弱或老年病人的保健用藥。
目前，市場上的貞芪扶正系列產品具有貞芪扶正顆粒(沖服)、膠囊，是一種經典中成藥。本品組方使用淵源已久，處方組成合理、配伍恰當，具有良好的臨床療效支持。其給藥途徑為口服，口服制劑需經胃腸道吸收進入體循環進而發揮療效，具有吸收不完全、起效緩慢、生物利用度低等特點；同時，對口服不便之患者，口服制劑的應用具有其范圍局限性。

發明內容
本發明的目的就是針對上述存在的缺陷，提供一種穩定性好、吸收充分、起效快、療效高的供注射給藥的貞芪扶正輸液劑及其制備方法。其特征在于采用水提法提取女貞子和黃芪中的有效組分，水提液用60％~80％的乙醇沉淀，濾過，得沉淀和上清夜取沉淀用適量蒸餾水溶解，再用60％~90％乙醇多次沉淀或以中空纖維柱超濾而提純，制備多糖有效部位；水提液醇沉后上清夜，回收乙醇至無醇味，以合適有機溶劑(有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的任何有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等)萃取，再以1％氫氧化鈉溶液洗滌，得到女貞子、黃芪皂苷類有效部位。取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，等滲調節劑以及防腐劑等經合適工藝制備一種注射給藥的貞芪扶正輸液劑。
本發明通過以下技術方案實現藥物組方配比女貞子占10-90％，黃芪占90-10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；上述以重量計。制備方法包括以下工藝步驟工藝步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；工藝步驟二、提取工藝取女貞子、黃芪藥材顆粒，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；1)、多糖有效部位制備取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干；或者取二次醇沉后所得沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達60-90％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌1-2次，即得多糖有效部位；2)、女貞子、黃芪總皂苷有效部位水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機溶劑萃取三次(有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的任何有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等)，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位；工藝步驟三、輸液制備工藝
1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，等滲調節劑由以及防腐劑。所述的等滲調節劑是葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、山梨醇、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、乳糖、乳酸鈉中的一種或幾種的組合物。所述的防腐劑是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射劑中做防腐劑的其中一種或幾種的組合物。
2)、配液a、濃配將稱量好的等滲調節劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％~70％的注射用水中，攪拌使溶解完全。加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％~0.5％(g/v)針用活性炭，攪拌15-20分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規定體積，調節PH至7-7.5，濾過；b、稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％~0.1％(g/v)針用活性炭，攪拌15-20分鐘，放冷，濾過，調節PH至7-7.5，濾過；3)、分裝灌裝于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
成品檢測檢測指標如下1、鑒別進行齊墩果酸、黃芪甲苷的薄層鑒別，應符合規定。
2、檢查包括澄明度、pH值、裝量差異、樹脂、鞣質、重金屬、無菌、熱原等項目，結果應符合規定。
3、含量測定采用高效液相色譜法，檢測樣品中黃芪甲苷的含量。
4、指紋圖譜檢查取成品，加水溶解后制成供試品溶液，采用高效液相色譜法，進行梯度洗脫，分別記錄黃芪皂苷類及多糖類一小時指紋圖譜，并與對照指紋圖譜相比較，結果應符合規定。
本發明的優點
貞芪扶正注射劑系列產品與同類品種(貞芪扶正顆粒、膠囊)比較，具有如下特點1、本品是以貞芪扶正顆粒為基礎，將傳統的中藥文化和先進的制劑工藝相結合，運用現代科學方法，結合中藥化學、分析化學、中藥藥理學及其臨床療效的實驗研究及大量文獻資料總結的基礎之上新開發的中藥新產品。關于本品工藝制備，我們應用高效液相色譜技術，對其進行從原料到制劑的指紋圖譜研究，以指紋圖譜作為質控指標之一，通過劑型的全面該新，提高原產品的質量標準，同時積極開展其有效部位和作用機理的研究，創制了新一代供注射給藥的貞芪扶正輸液劑。
2、本品為注射給藥制劑，其工藝路線更為精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。經實驗研究表明本工藝具有較強的科學性、可行性，本工藝所制得的樣品質量穩定，符合治療的質量要求。貞芪扶正顆粒、膠囊給藥途徑為口服；本品給藥途徑為注射給藥，不需經過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點。同時本劑型的研制給口服不便之患者帶來了福音。
3、本發明中輸液劑可直接用于靜脈給藥，不需再以葡萄糖或生理鹽水再稀釋，使用方便；可以避免開瓶時與空氣接觸以及再稀釋所致二次污染，增加了臨床應用安全性。
本發明將通過實施例作進一步的說明具體實施方式
實施例11、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用8倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，葡萄糖等滲調節劑以及氯甲酚防腐劑。
(2)、配液(濃配)將稱量好的等滲調節劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％％的注射用水中，攪拌使溶解完全。加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％(g/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規定體積，調節PH至7，濾過；(3)、分裝灌裝于250ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
實施例21、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用12倍量的去離子水浸漬提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，氯化鈉等滲調節劑以及苯甲醇防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌18分鐘，放冷，濾過，調節PH至7.2，濾過；(3)、分裝灌裝于100ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
實施例31、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材，粉碎成粗粉，加少量水濕潤，裝入滲漉筒，加10倍量的去離子水浸泡過夜，以40倍量水滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達85％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用異戊醇萃取三次，合并異戊醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，木糖醇等滲調節劑以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，放冷，濾過，調節PH至7.5，濾過；(3)、分裝灌裝于500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
實施例41、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用8倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達90％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，葡萄糖等滲調節劑以及氯甲酚防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，放冷，濾過，調節PH至7，濾過；(3)、分裝灌裝于250ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
權利要求
1.貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征是組份由下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；制備方法包括以下工藝步驟步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；步驟二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒或粗粉，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，所述的有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的有機溶劑，它包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等；步驟三、輸液劑制備1)、稱樣稱取黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位，等滲調節劑以及防腐劑；2)、配液a濃配將稱量好的等滲調節劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％～70％的注射用水中，攪拌使溶解完全，加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％～0.5％(g/v)針用活性炭，攪拌20-30分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規定體積，調節PH至7-7.5，濾過；b稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％～0.1％(g/v)針用活性炭，攪拌20-30分鐘，放冷，濾過，調節PH至7-7.5，濾過；3)、分裝灌裝于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標簽，包裝，即得成品。
2.根據權利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征是還含有等滲調節劑、防腐劑、注射用水，或另加有緩沖劑、助溶劑。
3.根據權利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所用的等滲調節劑是葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、山梨醇、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、乳糖、乳酸鈉中的一種或幾種的組合物。
4.根據權利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所用防腐劑是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射劑中做防腐劑的其中一種或幾種的組合物。
5.根據權利要求1所述的貞芪扶正小水針及其制備方法，其特征在于所說提取工藝步驟中，藥材經水提醇沉后的上清夜經減壓回收乙醇所得樣品萃取所用有機溶劑可以是天然產物化學中用于提取皂苷類成分的有機溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇。
6.根據權利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所說提取工藝步驟二中的藥材經水提醇沉后沉淀即多糖，其提取純化可以是以中空纖維柱超濾制備，也可以是經多次醇沉而制備，醇沉濃度為60～90％乙醇。
全文摘要
本發明是貞芪扶正輸液劑及其制備方法。藥物組方配比女貞子占10－90％，黃芪占90－10％，上述以重量計；制備方法包括工藝步驟一、藥材前處理，將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；二、提取工藝，其中提取即得多糖有效部位、女貞子、黃芪總皂苷有效部位，三、制備工藝有稱樣、配液。優點本品為注射給藥制劑，給藥途徑為注射給藥，不需經過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點，工藝路線精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。樣品質量穩定，符合治療的質量要求。可直接用于靜脈給藥，不需再以葡萄糖或生理鹽水再稀釋，使用方便；避免開瓶時與空氣接觸以及再稀釋所致二次污染，臨床應用安全。
文檔編號A61P1/14GK1679814SQ20051003819
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月21日 優先權日2005年1月21日
發明者鄒巧根, 王華娟 申請人:鄒巧根