專利名稱：(－)－1－(3,4－二氯苯基)－3－氮雜二環[3.1.0]己烷及其組合物和作為多巴胺再攝取 ...的制作方法
1.發明領域本發明涉及(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽，含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物，和治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法，包括給患者施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
2.發明背景多巴胺是一種單胺神經遞質，其在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能和感覺、緣和運動系統內的信息整合中起決定性作用。多巴胺神經傳遞終止的主要機制是通過Na+/Cl--依賴性質膜轉運蛋白再攝取釋放的多巴胺(Hoffman等人，1998，Front.Neuroendocrinol.19(3)187-231)。根據周圍的離子條件，多巴胺轉運蛋白可起向內多巴胺轉運(即“再攝取”)和向外多巴胺轉運(即“釋放”)的介質的作用。多巴胺轉運蛋白的功能的重要性在于其通過再攝取終止多巴胺在突觸中的作用來調節多巴胺神經傳遞(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22)。
注意力缺陷障礙(attention deficit disorder)是一種學習障礙，其涉及伴有或不伴有活動過強(hyperactivity)的發育性不適當的不注意。注意力缺陷障礙的主要征狀是患者不注意和沖動。不適當的不注意引起活動比率增加或不愿意參與或響應。患有注意力缺陷障礙的患者表現出一致的模式不注意和/或活動過強的發生頻率和嚴重程度都大于在相當發育水平的個體中所通常觀察到的那些(參見例如Glatt等人的U.S.專利6,121,261)。
帕金森病患者表現出肢體、頭和頜的顫抖性運動。帕金森病與運動徐緩、僵硬和摔跤(falling)有關(Stacy等人，1996，Am.Fam.Phys.531281-1287)。在帕金森病患者中觀察到的運動障礙是由于多巴胺神經元變性、神經末梢損失和多巴胺不足引起的。據假定，多巴胺神經元變性是由于細胞因子水平增高導致的細胞凋亡引起的(Nagatsu等人，2000，J.Neural Transm.Suppl.60277-290)。據表明多巴胺轉運蛋白異常與帕金森病有關(Hitri等人，1994，Clin.Neuropharmacol.171-22)。帕金森病的癥狀可通過模擬多巴胺作用的化合物例如培高利特或抑制多巴胺代謝的化合物(例如卡比多巴)或多巴胺前體(例如L-DOPA±卡比多巴)來減輕。
食欲抑制是減小食欲，降低食欲，或者對于過度食物消耗，改善食欲。這種抑制降低了對食物的需求和渴望。食欲抑制使得可按照需要降低體重或控制體重。食欲抑制可通過對已知在食物消化中起作用的一個或多個系統給藥來調控食物攝取。參見例如Sullivan等人，“Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs，”FederationProceedings，Volume 44，No.1，Part 1，p.139-144(1985)。控制食欲抑制的方法包括調節血清素水平、生熱和抑制脂肪生成(參見例如Braswell等人的U.S.專利5,911,992)。
抑郁癥是最常見的精神疾病之一，其在總人口中的發病率超過10％。抑郁癥的特征是感到強烈悲傷、絕望、智力遲鈍(mental slowing)、注意力下降、悲觀苦惱、焦慮和自我貶低(Harrison’s Principles ofInternal Medicine 2490-2497(Fauci等人eds.，14thed.1998))。抑郁癥可具有身體表現，包括失眠癥、睡眠過度、厭食癥、體重下降、過食、精力下降、性欲減退和正常24小時節奏活動、體溫和endosine功能失調。實際上，多達10％-15％的抑郁癥個體表現出自殺行為。R.J.Baldessarini，Drugs and the Treatment of PsychiatricDisordersDepression and Mania，in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics 431(9thed.1996)?？旄腥狈κ且钟舭Y的一個主要(核心)癥狀。據表明多巴胺途徑與快樂尋找行為有關，并且已有人提出增加多巴胺突觸濃度的策略來進行抗抑郁治療(參見例如D’Aquila等人，2000，Eur.J.Pharmacol.405365-373)。
肥胖通常是指由于過多脂肪而導致的體重增加病癥。治療肥胖的藥物可分為三類(1)降低食物攝取的藥物，例如干擾單胺受體如去甲腎上腺素能受體、血清素受體、多巴胺受體和組胺受體的藥物；(2)提高代謝的藥物；和(3)通過抑制胰腺脂肪酶來增加生熱或減少脂肪吸收的藥物(Bray，2000，Nutrition 16953-960和Leonhardt等人，1999，Eur.J.Nutr.381-13)。
許多藥物可引起身體和/或心理成癮。最眾所周知的藥物包括鴉片類藥物，例如海洛因、鴉片和嗎啡；擬交感神經藥物，包括可卡因和苯丙胺；鎮靜催眠藥物，包括酒精、苯并二氮雜革類藥物和巴比妥類藥物；和其作用類似于阿片樣物質和擬交感神經藥物的尼古丁。藥物成癮的特征是渴望或強迫服用藥物和不能限制其攝取量。此外，藥物依賴性與藥物耐受、反復給藥后藥物作用喪失以及脫癮、當不能攝取藥物時出現身體和行為癥狀有關。如果反復使用藥物導致對每一劑量的反應增強，則會發生增敏。耐藥、增敏和脫癮是證明連續使用藥物導致中樞神經系統發生改變的現象。這種變化刺激成癮的個體繼續攝取藥物，而無視嚴重的社會、法律、身體和/或職業后果(參見例如Rise等人的U.S.專利6,109,269)。在美國，可卡因成癮仍是主要的健康問題之一。很多實驗室的基礎研究已表明可卡因阻斷了從多巴胺轉運蛋白從突觸裂口攝取多巴胺(Kreek，1996，J.Addict.Dis.1573-96)。然而，例如，可卡因對于抑制釋放的多巴胺再攝取的影響卻不能完全解釋成癮行為的發展和保持。可卡因對多巴胺釋放和釋放的多巴胺再攝取的功能性拮抗、抑制作用的共存可能是引起多巴胺傳遞波動的原因(Kiyatkin，1994，Int.J.Neurosci.7875-101)。
已用一些藥物活性劑來治療成癮。Mayer等人的U.S.專利5,556,838公開了聯合施用無毒NMDA阻斷劑和成癮物質來防止發展成耐藥性或脫癮癥狀。Rose等人的U.S.專利5,574,052公開了聯合施用成癮藥物與拮抗劑來部分阻斷該成癮物質的藥理作用。Mendelson等人的U.S.專利5,075,341公開了使用混合阿片激動劑/拮抗劑來治療可卡因和阿片樣物質成癮。Downs的U.S.專利5,232,934公開了施用3-苯氧基吡啶來治療成癮。Imperato等人的U.S.專利5,039,680和5,198,459公開了使用血清素拮抗劑來治療化學藥品成癮。Nestler等人的U.S.專利5,556,837公開了輸注BDNF或NT-4生長因子來抑制或逆轉與成癮個體行為改變有關的神經學上的自適應改變。Sagan的U.S.專利5,762,925公開了將包封的腎上腺髓細胞植入到患者中樞神經系統內來抑制阿片樣物質不耐性的發展。安非他酮具有多巴胺再攝取抑制性質，并可用于治療尼古丁成癮。
據表明，多巴胺能報酬路徑(dopaminergic reward pathways)與由成癮行為導致的病癥有關。多巴胺D2受體基因變型與酒精中毒、肥胖、病理性嗜賭、注意力不集中的過度反應癥(attention deficithyperactivity disorder)、圖雷特綜合征(Tourette syndrome)、可卡因依賴、尼古丁依賴、多物質濫用和其它藥物依賴有關(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43和Blum等人，1995，Pharmacogenetics5121-141)。因為已經在具有多巴胺D2受體副A1等位基因的個體中發現了多巴胺功能的下降，所以有人提出多巴胺D2受體基因可能是增強或報酬基因(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43)。此外，幾種研究表明，多巴胺D2受體基因多形體的結合與沖動-成癮-強迫性行為，即“報酬不足綜合征(reward deficiency syndrome)”有關(Blum等人的綜述，1995，Pharmacogenetics 5121-141).。
Epstein等人的美國專利4,435,419公開了用作抗抑郁劑的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷。
Beer等人的美國專利6,204,284公開了用于預防或緩減由于對藥物成癮而導致的脫癮綜合征和用于治療化學藥品依賴性的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷。
給患者施用外消旋體，即任何藥物的(+)-與(-)-對映體的50∶50混合物例如(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷，可能是不利的。首先，外消旋混合物的藥理活性可能低于其一種對映體，使得外消旋藥物本身就無效。其次，外消旋混合物對患者的毒性可能大于其一種對映體，這樣施用外消旋混合物可能會給患者帶來不利的副作用。
因此，本領域很明顯需要對映體，對映體優選基本上不含有相應的相反對映體，其將克服一個或兩個上述缺點。
在本申請第2部分中引用的任何參考文獻不解釋為承認這樣的參考文獻是本申請的現有技術。
3.發明概述在一個實施方案中，本發明提供了(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。
本發明還提供了包含有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。本發明組合物還可以包含可藥用載體。這些組合物可用于治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。
在另一個實施方案中，本發明提供了治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
在另一個實施方案中，本發明提供了治療或預防注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥或成癮病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
優選地，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽基本上不含其相應的(+)-對映體，特別是當用于本發明方法或組合物時。在優選的實施方案中，使用基本上不含其相應的(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來治療或預防可通過選擇性抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。依據該優選實施方案的應用，令人驚奇且有利地不阻斷去甲腎上腺素或血清素轉運，特別是去甲腎上腺素或血清素再攝取。已出乎意料發現，使用基本上不含其相應的(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥避免了與去甲腎上腺素或血清素再攝取抑制劑有關的副作用例如心血管影響、睡眠干擾、高血壓或性功能障礙。
在另一個實施方案中，本發明提供了獲得基本上不含其相應的(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第一級份；和(b)讓第一級份流過手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份。
在另一個實施方案中，本發明提供了獲得基本上不含其相應的(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第一級份；(b)將第一級份濃縮以提供殘余物；和(c)讓有機洗脫劑與殘余物的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份。
通過參考詳細描述和實施例可更充分地理解本發明，這些詳細描述和實施例是為了舉例說明本發明的非限制性實施方案。
4.發明詳述4.1.定義術語“基本上不含其相應的(+)-對映體”是指含有不超過約5％w/w相應的(+)-對映體，優選不超過約2％w/w相應的(+)-對映體，更優選不超過約1％w/w相應的(+)-對映體。
當與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽結合使用時，術語“相應的(+)-對映體”是指“(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷”或其可藥用鹽。
“患者”是指動物，包括但不限于動物例如牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，更優選為哺乳動物，最優選為人。
本文所用術語“可藥用鹽”是由酸與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的堿性氮基團形成的鹽。優選的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
4.2(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷，優選基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷可通過手性色譜法例如高效液相色譜法(“HPLC”)，使用合適的柱，優選手性柱由(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷獲得。(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷可用在Epstein等人的U.S.專利4435419中公開的方法獲得。
在優選的實施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷是通過讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相而獲得的。多糖優選為淀粉或淀粉衍生物。有利起見，手性固定相在手性HPLC柱內，例如由Daicel制造，并由Chiral Technologies，Inc.，Exton，Pennsylvania市售的CHIRALPAK AD柱，優選1cm×25cm CHIRALPAK AD HPLC柱。優選的洗脫劑是用可與其混溶的極性有機溶劑調節極性的烴類溶劑。優選地，有機洗脫劑含有約95％-99.5％(體積/體積)的非極性烴類溶劑和約5％-0.5％(體積/體積)的極性有機溶劑。在優選的實施方案中，烴類溶劑是己烷，可與其混溶的極性有機溶劑是異丙基胺。
讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相提供了含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第一級份(即一個或多個級份)?？勺尩谝患壏葜苯恿鬟^手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份(即一個或多個級份)。或者，可將第一級份濃縮以提供殘余物，可將殘余物用有機洗脫劑稀釋，并且可讓所得溶液流過手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份。對于任一方法，可將第二級份濃縮，優選真空濃縮，以獲得固體形式的基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷。
4.3(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的治療應用依據本發明，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽對患者，優選哺乳動物，更優選人給藥，以治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。在一個實施方案中，“治療”是指改善可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥或至少一種可察覺到的癥狀。在另一個實施方案中，“治療”是指改善至少一個未必可由患者察覺到的可測定的身體參數。在另一個實施方案中，“治療”是指抑制可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的進展，這種抑制是在身體上的抑制，例如將可察覺到的癥狀恢復正常，在生理上的抑制，例如將身體參數恢復正常，或者既在身體上又在生理上抑制。在另一個實施方案中，“治療”是指延遲可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的發作。
在一些實施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽對患者，優選哺乳動物，更優選人給藥，以作為避免患上可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的預防措施。本文所用術語“預防”是指降低患上可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的危險性，或者在治愈或恢復至正常狀態后降低該病癥復發的危險性。在一個實施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽作為預防措施對患者給藥。依據該實施方案，患者可能對可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥有遺傳素因，例如具有腦中生化失衡的家族史，或者對可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥有非遺傳素因。因此，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的一個表現并預防另一個表現。
4.3.1使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷減輕的病癥(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療內源性可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。這樣的病癥包括但不限于注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥和成癮病癥。
可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥不限于本文中描述的具體病癥，因為從原發性病癥可表現出很多類型的病癥。例如，如Blum的U.S.專利6132724所公開的那樣，注意力不集中的過度反應癥自身可變現為下列形式酒精濫用、藥物濫用、強迫觀念與行為、學習障礙、閱讀障礙、嗜賭、躁狂癥狀、恐怖癥、恐慌發作、對抗性挑釁行為、行為障礙、學校中的學習問題、吸煙、異常性行為、精神分裂行為、軀體化、抑郁癥、睡眠障礙、泛性焦慮癥、口吃和抽搐病癥。本文中描述的與可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥有關的這些行為和其它行為作為本發明所述病癥的一部分包括在內。另外，本文所用有關很多具體病癥的臨床術語可參見Quick Reference to theDiagnostic Criteria From DSM-IV(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版)，The American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.，1994，第358頁。其定義可參見該參考文獻的具體病癥如下所述。
注意力缺陷障礙包括但不限于注意力缺陷/活動過強障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動過強障礙，主要活動過強-沖動型；注意力缺陷/活動過強障礙，組合型；非另行說明的(NOS)注意力缺陷/活動過強障礙；行為障礙；對抗性挑釁行為障礙(oppositional defiantdisorder)；和非另行說明的(NOS)破壞性行為障礙。
抑郁癥包括但不限于復發性嚴重抑郁癥；心境惡劣病癥；非另行說明的(NOS)抑郁癥；和單次發作的嚴重抑郁癥。
帕金森病包括但不限于精神安定藥引起的帕金森綜合征。
成癮病癥包括但不限于飲食障礙、沖動控制障礙、與酒精有關的病癥、與尼古丁有關的病癥、與苯丙胺有關的病癥、與大麻有關的病癥、與可卡因有關的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關的病癥、與阿片樣物質有關的病癥，所有這些病癥可如下所述進一步細分。
飲食障礙包括但不限于神經性食欲過盛，非瀉型；神經性食欲過盛，瀉型；和非另行說明的(NOS)飲食障礙。
沖動控制障礙包括但不限于間歇性暴發性障礙、偷盜狂、放火狂、病理性嗜賭、拔毛發狂和非另行說明的(NOS)沖動控制障礙。
與酒精有關的病癥包括但不限于伴有妄想的酒精引起的精神障礙；酒精濫用；酒精中毒；酒精脫癮；酒精中毒譫妄；酒精脫癮譫妄；酒精引起的持續癡呆；酒精引起的持續健忘癥；酒精依賴；具有幻覺的酒精引起的精神障礙；酒精引起的情緒障礙；酒精引起的焦慮癥；酒精引起的性功能障礙；酒精引起的睡眠障礙；非另行說明的(NOS)與酒精有關的病癥；酒精中毒；和酒精脫癮。
與尼古丁有關的病癥包括但不限于尼古丁依賴、尼古丁脫癮和非另行說明的(NOS)與尼古丁有關的病癥。
苯丙胺有關的疾病包括但不限于苯丙胺依賴、苯丙胺濫用、苯丙胺中毒、苯丙胺脫癮、苯丙胺中毒譫妄、伴有妄想的苯丙胺引起的精神障礙、具有幻覺的苯丙胺引起的精神障礙、苯丙胺引起的情緒障礙、苯丙胺引起的焦慮障礙、苯丙胺引起的性功能障礙、苯丙胺引起的睡眠障礙、非另行說明的(NOS)與苯丙胺有關的病癥、苯丙胺中毒和苯丙胺脫癮。
與大麻有關的病癥包括但不限于大麻依賴；大麻濫用；大麻中毒；大麻中毒譫妄；伴有妄想的大麻引起的精神障礙；具有幻覺的大麻引起的精神障礙；大麻誘導的焦慮癥；非另行說明的(NOS)與大麻有關的病癥和大麻中毒。
與可卡因有關的病癥包括但不限于可卡因依賴、可卡因濫用、可卡因中毒、可卡因脫癮、可卡因中毒譫妄、伴有妄想的可卡因引起的精神障礙、具有幻覺的可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的情緒障礙、可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙、非另行說明的(NOS)與可卡因有關的病癥、可卡因中毒和可卡因脫癮。
致幻劑使用病癥包括但不限于致幻劑依賴、致幻劑濫用、致幻劑中毒、致幻劑脫癮、致幻劑中毒譫妄、伴有妄想的致幻劑引起的精神障礙、具有幻覺的致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的情緒障礙、致幻劑引起的焦慮癥、致幻劑引起的性功能障礙、致幻劑引起的睡眠障礙、非另行說明的(NOS)與致幻劑有關的病癥、致幻劑中毒和致幻劑持續知覺障礙(幻覺重現)。
與吸入劑有關的病癥包括但不限于吸入劑依賴；吸入劑濫用；吸入劑中毒；吸入劑中毒譫妄；伴有妄想的吸入劑引起的精神障礙；具有幻覺的吸入劑引起的精神障礙；吸入劑引起的焦慮癥；非另行說明的(NOS)與吸入劑有關的病癥；和吸入劑中毒。
與阿片樣物質有關的病癥包括但不限于阿片樣物質依賴、阿片樣物質濫用、阿片樣物質中毒、阿片樣物質中毒譫妄、伴有妄想的阿片樣物質引起的精神障礙、具有幻覺的阿片樣物質引起的精神障礙、阿片樣物質引起的焦慮癥、非另行說明的(NOS)與阿片樣物質有關的病癥、阿片樣物質中毒和阿片樣物質中毒。
抽搐病癥包括但不限于圖雷特精神障礙(Tourette’s disorder)、慢性運動或發聲抽搐病癥、短時抽搐性障礙、非另行說明的(NOS)抽搐病癥、口吃、孤獨癥和軀體癥狀化障礙。
4.4.治療/預防性給藥和本發明組合物由于其活性，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可有利地用于獸醫療和人醫療。如上所述，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽可用于治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥。
當對患者給藥時，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽優選作為可任選包含可藥用載體的組合物的組分來給藥。包含有效量(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的本發明組合物優選口服給藥。本發明組合物還可以通過任何其他適宜的途徑給藥，例如通過輸注或快速濃注給藥，通過經由上皮或粘膜皮膚襯層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收來給藥，并且可以與另一生物活性劑一起給藥。給藥可以全身給藥或局部給藥。各種給藥系統是已知的，例如包囊在脂質體、微粒、微膠囊和膠囊中，并且可用于施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽。
在一些實施方案中，本發明組合物可包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽。
給藥方法包括但不限于皮內給藥、肌內給藥、腹膜內給藥、靜脈內給藥、皮下給藥、鼻內給藥、硬膜外給藥、口服給藥、舌下給藥、鼻內給藥、腦內給藥、陰道內給藥、透皮給藥、直腸給藥、吸入給藥或局部給藥，特別是對耳朵、鼻、眼睛或皮膚給藥。給藥方式由醫師決定。在大多數情況下，給藥將使得(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽釋放到血流內。
在具體實施方案中，可能希望將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽局部給藥。這可通過例如但不限于下列途徑來實現在手術期間局部輸注，局部涂敷，例如在手術后與傷口敷料聯合局部施用，通過注射給藥，通過導管給藥，通過栓劑給藥，或通過植入物給藥，所述植入物是多孔、非多孔或明膠材料，包括膜例如唾腺(sialastic)膜或纖維。
在一些實施方案中，可能希望通過任意合適的途徑，包括心室內、鞘內和硬膜外注射將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽引入到中樞神經系統內?？赏ㄟ^心室內導管，例如連接在貯藥庫如Ommaya貯藥庫上的心室內導管來幫助心室內注射。
還可以采用經肺給藥，例如通過使用吸入器或噴霧器來經肺給藥，例如用霧化劑配制，或者通過在碳氟化合物或合成肺表面活性劑中灌注來給藥。在一些實施方案中，可用傳統的粘合劑和載體例如甘油三酯將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽配制成栓劑。
在另一個實施方案中，可將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽在囊中，特別是脂質體中給藥(參見Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等人，Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出處同上，pp.317-327；參見出處同上的一般性描述)。
在另一個實施方案中，可將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽在控釋系統中給藥(參見例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，1990，Science 2491527-1533中描述的其它控釋系統。在一個實施方案中，可使用泵(參見Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery 88507 Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個實施方案中，可使用聚合材料(參見MedicalApplications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRCPres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；還參見Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71105)。在另一個實施方案中，可將控釋系統放置在(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的靶目標鄰近處，例如脊柱或腦鄰近處，這樣僅需要全身劑量的一部分。
本發明組合物可任選包含適當量的可藥用載體，以提供適于對患者給藥的形式。
在具體的實施方案中，術語“可藥用”是指得到聯邦或州政府的管理機構的批準或者列在美國藥典或其它公認藥典中而用于動物，哺乳動物，和更特別是人。術語“載體”是指與本發明化合物一起給藥的稀釋劑、輔料、賦形劑或載體。這樣的藥物載體可以是液體例如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠態二氧化硅、尿素等。此外，還可以使用輔料、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。當對患者給藥時，可藥用載體優選是無菌的。當本發明化合物是靜脈內給藥時，水是優選載體。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液體載體，特別是用作注射液的載體。合適的藥物載體還包括賦形劑例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、干燥的脫脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發明組合物還可以含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。
本發明組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、小丸劑、膠囊、含有液體的膠囊、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液的形式，或任何其它適于使用的形式。在一個實施方案中，可藥用載體是膠囊(參見例如U.S.專利5,698,155)。合適的藥物載體的其它實例描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Alfonso R.Gennaro ed.，Mack Publishing Co.Easton，PA，19th ed.，1995，pp.1447-1676中，該文獻引入本文以供參考。
在優選的實施方案中，依據常規操作將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽配制成適于對人口服給藥的藥物組合物。口服給藥用組合物可呈例如片劑、錠劑、水或油懸浮液、粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜o藥的組合物還可以含有一種或多種物質，例如甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精；矯味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供可藥用的適口制劑。此外，當呈片劑或丸劑形式時，可將組合物包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并由此提供長時間的緩釋作用。環繞著滲透活性驅動化合物的選擇性可滲透膜也適于口服施用組合物。在這些以后的平臺中，驅動化合物將流體從環繞膠囊的環境中吸取出來，其中驅動化合物膨脹以經由孔隙替換活性劑或活性劑組合物。這些釋放平臺可提供基本上零級的釋放特性，這與即釋制劑的峰狀釋放特性相反。還可以使用時間延遲材料例如甘油一硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯?？诜M合物可包括標準載體例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。這樣的載體優選是藥物級的。靜脈內給藥組合物一般包含無菌等滲含水緩沖劑。在需要時，組合物還可以包含增溶劑。
在另一個實施方案中，可配制(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽來靜脈內給藥。用于靜脈內給藥的組合物可任選包含局麻劑例如利多卡因來減輕在注射位點的疼痛。組分一般是單獨或者在單位劑型中混合在一起來提供，例如作為凍干粉或不含水的濃縮物在標明活性組分的量的密封容器例如安瓿或小袋中。當(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽是通過輸注給藥時，其可以用含有無菌藥用級水或鹽水的輸注瓶配藥。當(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽是通過注射給藥時，可提供安瓿的注射用水或鹽水，這樣可在給藥之前將組分混合。
有效治療本文所述特定病癥的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的量將取決于疾病或狀況的性質，并且可通過標準臨床技術確定。此外，可任選采用體外或體內測定來幫助確定最佳劑量范圍。欲采用的精確劑量還取決于給藥途徑以及疾病和病癥的嚴重程度，并且應當依據醫師的判斷和每名患者的情況來確定。然而，對于口服給藥，合適的劑量一般為約0.001毫克-約200毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天。在本發明具體的實施方案中，口服劑量是約0.01毫克-約100毫克/千克體重/天，更優選約0.1毫克-約75毫克/千克體重/天，更優選約0.5毫克-約50毫克/千克體重/天，還更優選約1毫克-約30毫克/千克體重/天。在另一個實施方案中，口服劑量是約1毫克-約3毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天。在另一個實施方案中，口服劑量是約0.1毫克-約2毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天，每天給藥1-2次。本文所述的劑量是指總給藥量，也就是說，如果施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽，優選的劑量相當于總給藥量。口服組合物優選含有約10％-約95％重量的活性組分。
對于靜脈內(i.v.)給藥，合適的劑量是約0.01毫克-約100毫克/千克體重/天，約0.1毫克-約35毫克/千克體重/天，和約1毫克-約10毫克/千克體重/天。對于鼻內給藥，合適的劑量通常為約0.01pg/kg體重/天-約1mg/kg體重/天。栓劑一般含有約0.01毫克-約50毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽/千克體重/天，并包含約0.5％-約10％重量的活性組分。
對于皮內、肌內、腹膜內、皮下、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、透皮給藥或吸入給藥，推薦劑量為約0.001毫克-約200毫克/千克體重/天。對于局部給藥，合適的劑量為約0.001毫克-約1毫克，這取決于給藥面積。有效劑量可從得自體外或動物模型試驗系統的劑量-反應曲線推導出來。這樣的動物模型和系統是本領域眾所周知的。
本發明還提供了包含一個或多個容器的藥物包裝或藥盒，所述容器包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽?？扇芜x給這樣的容器提供由管理藥物或生物制品的生產、使用或銷售的政府機構批準的說明書，這樣的說明書反映了管理機構批準該藥物用于對人給藥的生產、使用和銷售。在一些實施方案中，藥盒包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用鹽。在另一個實施方案中，藥盒包含治療劑和(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
在用于人之前，優選在體外或體內測定(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽的所需治療或預防活性。例如可使用體外測定來確定施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷、其可藥用鹽和/或另一種治療劑是否是優選的?？墒褂脛游锬Ｐ拖到y來證實安全性和效力。
其它方法是本領域技術人員已知的，并且在本發明范圍內。
4.5.聯合治療在本發明的一些實施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽可以與至少一種其它治療劑用于聯合治療。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與另外的治療劑可以以疊加的方式或更優選以協同方式起作用。在優選的實施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與另外的治療劑并行給藥，另外的治療劑可以與(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在相同或不同組合物中。另外的治療劑可用于治療和/或預防(如本文所定義的)由可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥導致的繼發性疾病。在另一個實施方案中，將(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在施用另外的治療劑之前或之后給藥。因為可用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽治療的很多病癥是慢性的，所以在一個實施方案中，聯合治療涉及交替施用包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物和包含另外的治療劑的組合物。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷、其可藥用鹽或另外的治療劑的給藥持續時間可以是例如一個月、三個月、六個月、一年或更長時間例如患者終生。在一些實施方案中，當(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽與可能產生不利副作用，包括但不限于毒性的另外的治療劑并行給藥時，有利起見，可將另外的治療劑以低于引起不利副作用的閾的劑量給藥。
另外的治療劑可以是抗注意力缺陷障礙劑。有用的抗注意力缺陷障礙劑包括但不限于哌甲酯；右苯丙胺；三環類抗抑郁劑例如丙咪嗪、地昔帕明和去甲替林；和精神振奮藥例如匹莫林和地阿諾。
另外的治療劑可以是抗成癮病癥劑。有用的抗成癮病癥劑包括但不限于三環類抗抑郁劑；MAO抑制劑；谷氨酸拮抗劑例如鹽酸氯胺酮、右美沙芬、酒石酸右啡烷和地佐環平(MK801)；降解酶例如麻醉劑和天冬氨酸拮抗劑；GABA激動劑例如巴氯芬和氫溴酸蠅蕈醇；再攝取阻斷劑；降解酶阻斷劑；谷氨酸激動劑，例如D-環絲氨酸、羧基苯基甘氨酸、L谷氨酸和順式-哌啶-2，3-二羧酸；天冬氨酸激動劑；GABA拮抗劑例如gabazine(SR-95531)、saclofen、比枯枯靈堿、印防己毒素和鹽酸(+)阿撲嗎啡；和多巴胺拮抗劑例如鹽酸螺哌隆、氟哌啶醇和(-)舒必利。
另外的治療劑可以是抗酒精劑。有用的抗酒精劑包括但不限于雙硫侖和納曲酮。
另外的治療劑可以是抗尼古丁劑。有用的抗尼古丁劑包括但不限于可樂定。
另外的治療劑可以是抗阿片樣物質劑。有用的抗阿片樣物質劑包括但不限于美沙酮、可樂定、洛非西定、鹽酸左醋美沙朵、納曲酮和丁丙諾啡。
另外的治療劑可以是抗可卡因劑。有用的抗可卡因劑包括但不限于地昔帕明、金剛烷胺、氟西汀和丁丙諾啡。
另外的治療劑可以是食欲抑制劑。有用的食欲抑制劑包括但不限于芬氟拉明、苯丙醇胺和馬吲哚。
另外的治療劑可以是抗麥角酸二乙基酰胺(“抗-LSD”)劑。有用的抗-LSD劑包括但不限于地西泮。
另外的治療劑可以是抗苯環利定(“抗-PCP”)劑。有用的抗-PCP劑包括但不限于氟哌啶醇。
另外的治療劑可以是抗帕金森病劑。有用的抗帕金森病劑包括但不限于多巴胺前體例如左旋多巴、L-苯丙氨酸和L-酪氨酸；神經保護劑；多巴胺激動劑；多巴胺再攝取抑制劑；抗膽堿能劑例如金剛烷胺和美金剛；和1，3，5-三取代的金剛烷例如1-氨基-3，5-二甲基-金剛烷(Sherm等人的U.S.專利4,122,193)。
另外的治療劑可以是抗抑郁劑。有用的抗抑郁劑包括但不限于阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、setraline、文拉法辛、安非他酮、奈法唑酮、曲唑酮、苯乙肼、反苯環丙胺和司來吉蘭。
另外的治療劑可以是抗焦慮劑。有用的抗焦慮劑包括但不限于苯并二氮雜革類抗焦慮劑，例如阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、clorazepate、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；非苯并二氮雜革類抗焦慮劑，例如丁螺環酮；和安定藥物例如巴比妥類藥物。
另外的治療劑可以是抗精神病藥物。有用的抗精神病藥物包括但不限于吩噻嗪類藥物，例如氯丙嗪、苯磺酸美索噠嗪、硫利達嗪、馬來酸醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪；噻噸類藥物例如氯普噻噸和替沃噻噸；和其它雜環化合物例如氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、馬茚酮、匹莫齊特和利培酮。優選的抗精神病藥物包括鹽酸氯丙嗪、鹽酸硫利達嗪、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸替沃噻噸和鹽酸馬茚酮。
另外的治療劑可以是抗肥胖藥物。有用的抗肥胖藥物包括但不限于β腎上腺素能受體激動劑，優選β-3受體激動劑，例如但不限于芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；安非他酮；氟西??；芬特明；苯丙胺；去氧麻黃堿；右苯丙胺；芐非他明；苯甲曲嗪；安非拉酮；馬吲哚；苯丙醇胺；去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑，例如西布曲明；和胰腺脂肪酶抑制劑例如奧利司他。
5.實施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽向279mg(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(使用Epstein等人，J.Med.Chem.，24481-490(1981)中描述的方法獲得的)中加入7mL 9∶1己烷∶異丙醇，然后加入8滴二乙胺。向所得混合物中滴加異丙醇直至獲得溶液。使用氦氣流將該溶液濃縮至體積為6mL，將6份(每份1mL)該濃縮物施以高效液相色譜法，該色譜法使用裝配有1cm×25cm Daicel CHIRALPAK AD柱(ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pennsylvania)的HPLC裝置。在室溫用含有0.05％二乙胺的95∶5(v/v)己烷異丙醇溶液作為流動相以6mL/分鐘的流速進行洗脫。收集在約26.08至34分鐘洗脫下來的級份，濃縮，獲得了第一殘余物，將其溶解在最少必需量的乙酸乙酯中。使用氮氣流，將該乙酸乙酯溶液蒸發，獲得了第二殘余物，將其溶解在1mL乙醚中。向該乙醚溶液中加入1mL用氯化氫氣體飽和的乙醚。形成了沉淀，將其過濾，用2mL乙醚洗滌，干燥，獲得了33mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，其具有88％的對映體過量。使用上述色譜條件再次純化該產物。如上所述，將在約28至約34分鐘洗脫下來的級份濃縮，酸化，干燥，獲得了16.0mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽在甲醇中，2mg/mL濃度下的旋光度[a]25D＝-56°；99.1％對映體過量。
6.實施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽在多巴胺、去甲腎上腺素和血清素轉運蛋白結合測定中的活性比較使用標準多巴胺結合測定比較(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽的多巴胺、去甲腎上腺素和血清素攝取抑制活性。
6.1.材料和方法6.1.1.多巴胺轉運蛋白測定多巴胺攝取轉運蛋白結合測定是依據Madras等人，1989，Mol.Pharmacol.36(4)518-524和Javitch等人，1984，Mol.Pharmacol.26(1)35-44中描述的方法進行的。受體源是豚鼠紋狀體膜；放射配體是[3H]WIN 35，428(DuPont-NEN，Boston，Massachusetts)(60-87Ci/mmol)，其中配體終濃度為2.0nM；非特異性決定物是1μM1-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[3-苯基丙基]哌嗪二鹽酸鹽(“GBR 12909”)，這是一種高親合力多巴胺攝取抑制劑；參照化合物也是GBR12909。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據上述實施例5的方法獲得的。反應是在含有120mM NaCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃-4℃進行2小時。通過快速真空過濾到玻璃纖維濾器上來終止反應。確定捕集到濾器中的放射性，并與對照值比較以確定測試化合物與多巴胺攝取位點的相互作用。數據列在下表1中。
6.1.3.去甲腎上腺素轉運蛋白測定去甲腎上腺素轉運蛋白結合測定是依據Raisman等人，1982，Eur.Jrnl.Pharmacol.78345-351和Langer等人，1981，Eur.Jrnl.Pharmacol.72423中描述的方法進行的。受體源是大鼠前腦膜；放射配體是[3H]尼索西汀(60-85Ci/mmol)，其中配體終濃度為1.0nM；非特異性決定物是1μM地昔帕明(“DMI”)，這是一種高親合力去甲腎上腺素攝取抑制劑；參照化合物是地昔帕明(“DMI”)、丙咪嗪、阿米替林或尼索西汀。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據上述實施例5的方法獲得的。反應是在含有300mMNaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃4℃進行4小時。通過快速真空過濾到玻璃纖維濾器上來終止反應。確定捕集到濾器中的放射性，并與對照值比較以確定測試化合物與去甲腎上腺素攝取位點的相互作用。數據列在下表2中。
6.1.3.血清素轉運蛋白測定血清素轉運蛋白結合測定是依據D’Amato等人，1987，Jrnl.Pharmacol.&Exp.Ther.242364-371和Brown等人，1986，Eur.Jrnl.Pharmacol.123161-165中描述的方法進行的。受體源是人血小板膜；放射配體是[3H]西酞普蘭(70-87Ci/mmol)，其中配體終濃度為0.7nM；非特異性決定物是1μM氯丙咪嗪，這是一種高親合力血清素攝取抑制劑；參照化合物是丙咪嗪。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽是依據上述實施例5的方法獲得的。反應是在含有120mM NaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于25℃進行1小時。通過快速真空過濾到玻璃纖維濾器上來終止反應。確定捕集到濾器中的放射性，并與對照值比較以確定測試化合物與血清素攝取位點的相互作用。數據列在下表3中。
6.2.結果表1多巴胺轉運蛋白結合測定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 2.61×10-7(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.54×10-7GBR 12909 1.16×10-8表2去甲腎上腺素轉運蛋白結合測定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.42×10-7鹽酸地昔帕明(“DMI”) 1.13×10-9N/A＝沒有可測定的親合力表3血清素轉運蛋白結合測定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽 1.87×10-7鹽酸丙咪嗪 2.64×10-8N/A＝沒有可測定的親合力表1中的數據表明，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽對于多巴胺攝取位點都有親合力。相反，表2和3中的數據表明，(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽對于去甲腎上腺素和血清素攝取位點都有親合力，而(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽對于去甲腎上腺素和血清素攝取位點都沒有可測定的親合力。雖然(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽對多巴胺攝取位點的結合親合力高于(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，但是使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽來抑制多巴胺攝取可以比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽更有利，因為其對于抑制多巴胺攝取有特異性。換句話說，使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽可防止與抑制去甲腎上腺素攝取和血清素攝取有關的不利副作用例如高血壓和性功能障礙。
據表明，成功地抑制多巴胺再攝取與治療注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥和成癮病癥有關(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22；Noble，1994，Alcohol Supp。235-43；和Blum等人，1995，Pharmacogenetics 5121-141)。因為其對于抑制多巴胺攝取的特異性，所以在治療或預防患者中可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥方面，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷鹽酸鹽或其可藥用鹽更有利。
本發明的范圍不限于實施例中公開的具體實施方案，這些實施方案旨在舉例說明本發明的幾個方面，并且功能等同的任何實施方案都在本發明范圍內。實際上，除了本文顯示和描述的那些以外，本發明的各種變型對于本領域技術人員來說是顯而易見的，并且在權利要求書的范圍內。
引用的多個參考文獻都全文引入本文以供參考。
權利要求
1.各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
2.權利要求1的(-)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽，它含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
3.權利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽，它含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
4.包含有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。
5.權利要求4的組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體或賦形劑。
6.權利要求4的組合物，其中所述組合物還包含另外的治療劑。
7.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗注意力缺陷障礙劑。
8.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗成癮病癥劑。
9.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗酒精劑。
10.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗尼古丁劑。
11.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗阿片樣物質劑。
12.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗可卡因劑。
13.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是食欲抑制劑。
14.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗-LSD劑。
15.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗-PCP劑。
16.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗帕金森病劑。
17.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗抑郁劑。
18.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗焦慮劑。
19.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗精神病劑。
20.權利要求6的組合物，其中所述另外的治療劑是抗肥胖藥物。
21.治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
22.權利要求2 1的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
23.權利要求21的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
24.治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法，其中所述病癥選自注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病和抽搐病癥，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
25.治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法，其中所述病癥是成癮病癥，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
26.權利要求24的方法，其中所述注意力缺陷障礙選自注意力缺陷/活動過強障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動過強障礙，主要活動過強-沖動型；注意力缺陷/活動過強障礙，組合型；行為障礙；和對抗性挑釁行為障礙。
27.權利要求24的方法，其中所述抑郁癥選自復發性嚴重抑郁癥；心境惡劣病癥；和單次發作的嚴重抑郁癥。
28.權利要求24的方法，其中所述帕金森病是精神安定藥引起帕金森綜合征。
29.權利要求24的方法，其中所述抽搐病癥選自圖雷特精神障礙、慢性運動障礙、發聲抽搐障礙、短時抽搐性障礙、口吃、孤獨癥和軀體癥狀化障礙。
30.權利要求25的方法，其中所述成癮病癥選自飲食障礙、沖動控制障礙、與酒精有關的病癥、與尼古丁有關的病癥、與苯丙胺有關的病癥、與大麻有關的病癥、與可卡因有關的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關的病癥以及與阿片樣物質有關的病癥。
31.治療或預防注意力缺陷障礙的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
32.權利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
33.權利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
34.權利要求31的方法，其中所述注意力缺陷障礙選自注意力缺陷/活動過強障礙，主要不注意型；注意力缺陷/活動過強障礙，主要活動過強-沖動型；注意力缺陷/活動過強障礙，組合型；行為障礙；和對抗性挑釁行為障礙。
35.治療或預防抑郁癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
36.權利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
37.權利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
38.權利要求35的方法，其中所述抑郁癥選自復發性嚴重抑郁癥；心境惡劣障礙；和單次發作的嚴重抑郁癥。
39.治療或預防肥胖的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
40.權利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
41.權利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
42.治療或預防帕金森病的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
43.權利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
44.權利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
45.治療或預防成癮病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
46.權利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
47.權利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
48.權利要求45的方法，其中所述成癮病癥選自飲食障礙、沖動控制障礙、與酒精有關的病癥、與尼古丁有關的病癥、與苯丙胺有關的病癥、與大麻有關的病癥、與可卡因有關的病癥、致幻劑使用障礙、與吸入劑有關的病癥以及與阿片樣物質有關的病癥。
49.治療或預防抽搐病癥的方法，包括給需要這樣的治療或預防的患者施用有效量的各自基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
50.權利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約2％w/w的相應(+)-對映體。
51.權利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽含有不超過約1％w/w的相應(+)-對映體。
52.權利要求49的方法，其中所述抽搐病癥選自圖雷特精神障礙、慢性運動障礙、發聲抽搐障礙、短時抽搐性障礙、口吃、孤獨癥和軀體癥狀化病癥。
53.獲得權利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第一級份；和(b)讓第一級份流過手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份。
54.權利要求53的方法，其中所述方法還包括步驟(c)將第二級份濃縮。
55.獲得權利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的方法，包括下列步驟(a)讓有機洗脫劑與(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第一級份；(b)將第一級份濃縮以提供殘余物；和(c)讓有機洗脫劑與殘余物的溶液流過手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相應(+)-對映體的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷的第二級份。
56.權利要求55的方法，其中所述方法還包括步驟(d)將第二級份濃縮。
全文摘要
本發明涉及(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環[3.1.0]己烷及其可藥用鹽，含有(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物，和治療或預防可通過抑制多巴胺再攝取來減輕的病癥的方法。在一個實施方案中，所述病癥是注意力缺陷障礙、抑郁癥、肥胖、帕金森病、抽搐病癥或成癮病癥。(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環[3.1.0]己烷或其可藥用鹽優選基本上不含其相應的(+)－對映體。
文檔編號A61P25/28GK1575170SQ02821199
公開日2005年2月2日 申請日期2002年8月14日 優先權日2001年8月24日
發明者A·S·利帕, J·W·埃普斯坦 申請人:多夫藥品公司