專利名稱：一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒、其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物顆粒，具體是一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
頭孢菌素酯類藥物是一類β -內酰胺類抗生素，具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優點，因而使用廣泛，如頭孢妥侖酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢呋辛酯和頭孢泊肟酯等。從理化性質上看，頭孢菌素酯類藥物堆密度低，一般為O. l-0.3g/ml，質地松散，流動性差，遇水、乙醇等溶劑易發生凝膠化。目前，頭孢菌素酯類藥物的常用劑型有片劑、膠囊和顆粒劑等，制備方法有干法或濕法制粒，再壓片、充填膠囊或作為顆粒劑使用，也有粉末直接壓片的相關研究。濕法制粒過程中需要加入潤濕劑水或醇，易造成凝膠化，粘結現象嚴重。粉末直接壓片效果較差，為此一般需要添加大量的填充劑，且對填充劑的要求較高，這使制備成本大大提高，且藥物溶出不佳。干法制粒可避免濕法制粒的凝膠化問題，所得顆粒可用于制備片劑、膠囊劑或顆粒齊U，是近年來研究的重點，但一直存在用藥過程中遇水凝膠化而致溶出度下降的問題。現有技術中，中國期刊《河北化工》(2010，33(8) :47-48)公開了一種頭孢呋辛酯膠囊的制備工藝，配方為頭孢呋辛酯74g、微晶纖維素12g、羧甲基淀粉鈉30g、十二烷基硫酸鈉1. Sg、二氧化硅7. 2g ;制備時采用干法制粒工藝。經測定，該配方及制備方法所得頭孢呋辛酯膠囊15min平均的溶出度為90. 5%，45min平均的溶出度為94. 4%，一定程度上解決了膠囊劑溶出時遇水凝膠化及溶出度低的問題。但是，上述頭孢呋辛酯膠囊并沒有完全解決藥物溶出時遇水凝膠化的問題，溶出度依然偏低。同時，頭孢呋 辛酯原料及其大量使用的二氧化硅、微晶纖維素的堆密度均較小，致使所得顆粒的堆密度低于O. 4 g/ml，這導致藥物溶出時顆粒漂浮在溶出介質表面，進一步降低了藥物溶出速率。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是現有技術中頭孢菌素酯類藥物在水中溶出時凝膠化現象嚴重，從而致溶出度較慢的問題，從而提供一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒、其制備方法和應用，在溶出時分散性和親水性好，無凝膠化現象，溶出度得以大巾畐提聞。為解決上述技術問題，本發明提供了一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，包括如下原、輔料制備堆密度為O. 1-0. 3g/ml的頭孢菌素酯類藥物，以及占所述頭孢菌素酯類藥物如下質量百分比的輔料2%-4. 5%的微粉硅膠、2%_4. 5%的抗凝膠輔助劑、12%-16%的崩解劑；其中，所述抗凝膠輔助劑是指堆密度大于O. 50g/ml的助流劑和/或潤滑劑。
進一步地，所述頭孢菌素酯類藥物為頭孢妥侖酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢呋辛酯或頭孢泊肟酯；所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和滑石粉之一或任意組合；所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉之一或任意組合。同時，本發明還提供了上述遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒的制備方法，具體是指，將所述原輔料混合均勻后，干法制粒。優選地，所述干法制粒時，過18-30目篩制粒，最優選地為24目篩制粒。優選地，將所述原輔料混合均勻的方法為先將所述頭孢菌素酯類藥物和所述微粉硅膠混合、過篩，再與所述抗凝膠輔助劑和所述崩解劑混合均勻。優選地，混合后所述過篩的目數為30-50目。最后，本發明還提供了上述遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒在片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸制備中的應用。本發明的所述技術方案相比現有技術具有以下優點
①本發明所述的一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒中，微粉硅膠發揮載體作用，能夠吸附和隔離藥物，阻止遇水凝膠化，并通過自身比表面積大(170-210m2/g)且吸濕性好的特點能夠增加藥物顆粒的整體分散性和親水性，，使藥物迅速分散，從而進一步提高其溶出度。同時，本發明還包括堆密度大于O. 5g/ml的抗凝膠輔助劑硬脂酸和/或滑石粉，其在發揮原有助流和/或潤滑作用的同時，可使藥物顆粒堆密度大幅提高，達到O. 4-0. 6g/ml，避免藥物溶出時漂浮在溶出介質表面，從而進一步提高溶出率，15min平均溶出度達92%以上，45min平均溶出度達97%以上，均高于現有文獻記載和市售產品。同時，少量的微粉硅膠和抗凝膠輔助劑還替代了大量的填充劑，節省了物料成本，且制得的顆粒流動性可以更好地滿足制劑要求。此外，本發明所述的遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，在配方中也可以根據需要加入PH調節劑、增溶劑等輔料，從而滿足藥物制備或使用需要。②本發明所述的一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒的制備方法，采用干法制粒工藝，避免濕法制粒導致的制備過程中的凝膠化問題，也大幅降低了濕熱造成的主藥質量降低、穩定性下降等風險。③本發明所述的一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒的制備方法，在所述干法制粒前的混合時，優選地，先將主藥和微粉硅膠混合、過30-50目篩，優選過40目篩，再與其他輔料混合均勻。混合過程及過篩過程均增加了兩者結合的機會和時間，吸附率和隔離效果更佳，從而進一步改善遇水凝膠化問題，所得產品15min平均溶出度達94%以上，45min平均溶出度更是達99%以上。另一方面，也可以改善微粉硅膠因屬于超微細化粒子、堆密度低(約O. 029-0. 042g/ml)而致的過篩時粉塵飄揚、工作環境較差、物料損失的問題。④本發明所述的一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，可適用于頭孢泊肟酯、頭孢妥侖酯、頭孢特侖新戊酯和頭孢呋辛酯等頭孢菌素酯類藥物，所得顆粒可添加適量輔料如填充劑后用于壓片、充填膠囊或制備顆粒劑或干混懸，應用廣泛。
具體實施方式
以下實施例中，頭孢呋辛酯原料購自廣東立國制藥有限公司，堆密度約O. 16g/ml ;頭孢泊肟酯原料購自蘇州東瑞制藥有限公司，堆密度約0. 22g/ml ;頭孢妥侖酯原料為自研，堆密度約O. 21 g/ml ;頭孢特侖新戊酯原料購自齊魯安替制藥有限公司，堆密度約O. 25g/ml ;其他輔料均為常規藥用輔料。測試例的市售頭孢呋辛酯膠囊購自汕頭金石制藥總廠，市售頭孢呋辛酯片劑購自葛蘭素史克公司，市售頭孢呋辛酯顆粒購自深圳致君制藥有限公司。儀器型號及來源為
權利要求
1.一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，其特征在于，包括如下原、輔料堆密度為0. 1-0. 3g/ml的頭孢菌素酯類藥物，以及占所述頭孢菌素酯類藥物如下質量百分比的輔料2%-4. 5%的微粉硅膠、2%-4. 5%的抗凝膠輔助劑、12%-16%的崩解劑；其中，所述抗凝膠輔助劑是指堆密度大于0. 50g/ml的助流劑和/或潤滑剤。
2.根據權利要求1所述的ー種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，其特征在于，所述頭孢菌素酯類藥物為頭孢妥侖酯、頭孢特侖新戊酯、頭孢呋辛酯或頭孢泊肟酯。
3.根據權利要求1或2所述的ー種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，其特征在于，所述抗凝膠輔助劑為硬脂酸和滑石粉之一或任意組合。
4.根據權利要求1-3任一所述的ー種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒，其特征在于，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉之ー或任意組ムロ o
5.權利要求1-4中任意一項所述藥物顆粒的制備方法，其特征在干，將所述原、輔料混合均勻后，干法制粒。
6.根據權利要求5所述的藥物顆粒的制備方法，其特征在干，所述干法制粒吋，過18-30目篩。
7.根據權利要求5或6所述的藥物顆粒的制備方法，其特征在于，所述干法制粒時，過24目篩。
8.根據權利要求5-7中任意一項所述的藥物顆粒的制備方法，其特征在干，將所述原輔料混合均勻的方法為先將所述頭孢菌素酯類藥物和所述微粉硅膠混合、過篩，再與所述抗凝膠輔助劑和所述崩解劑混合均勻。
9.根據權利要求8中任意一項所述的藥物顆粒的制備方法，其特征在于，所述過篩的目數為30-50目。
10.權利要求1-4中任意一項所述的藥物顆粒的在片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸制備中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒、其制備方法和應用，屬于藥物制劑技術領域，該藥物顆粒包括如下原、輔料堆密度為0.1-0.3g/ml的頭孢菌素酯類藥物，以及占所述頭孢菌素酯類藥物如下質量百分比的輔料2%-4.5%的微粉硅膠、2%-4.5%的抗凝膠輔助劑、12%-16%的崩解劑；其中，所述抗凝膠輔助劑是指堆密度大于0.50g/ml的助流劑和/或潤滑劑。本發明克服了現有技術中頭孢菌素酯類藥物在水中溶出時凝膠化現象嚴重，從而致溶出度較慢的問題，從而提供一種遇水呈非凝膠狀態的頭孢菌素酯類藥物顆粒、其制備方法和應用，在溶出時分散性和親水性好，無凝膠化現象，溶出度得以大幅提高。
文檔編號A61K47/36GK103027899SQ201210586889
公開日2013年4月10日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者李遠福, 陳娟, 翟晶晶 申請人:蘇州中化藥品工業有限公司