專利名稱：一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微球及制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說是 一種作為傷口用給藥系統載體 的吸水性微球及制備方法。
背景技術：
有滲出物的傷口是臨床上常見的疾病，小腿靜脈性潰瘍、褥瘡、感染 外傷和手術傷口等都屬于此類疾病，其特點不能進入轉歸期，難以愈合， 目前臨床上治療這些頑固性傷口并沒有什么好辦法，有些潰瘍甚至持續了 數年甚至數十年，給患者帶來了極大的痛苦，例如糖尿病人的下肢潰瘍常 年難以愈合，甚至可能會導致肢體壞死和截肢，嚴重地影響了病人的生活 質量。治療時主要用清創術，施以抗菌劑或殺菌劑，并用紗布保護傷口，
頻繁的清理傷口給患者帶來很大的不便，紗布雖然能夠吸收一部分滲出物， 但其能力非常有限。因此我們合成了一種生物相容性良好的吸水性微球， 并將其作為藥物的載體，用在有滲出物的傷口上，在吸收滲出物的同時， 能夠釋放出殺菌物質，殺滅傷口處的微生物，吸收傷口處的膿液、碎片和 滲出的組織液，起到清理傷口的作用，給傷口的愈合提供了一個很好的環 境，從而加速愈合過程。當藥物用在滲出或感染的創面上后，細菌和細胞 碎片可以被微球載體通過毛細管作用吸收并撲捉于載體微球中，當下次換 藥時可以被清理掉。在創面所形成的凝膠很容易地除掉，并對凝膠下面的 新形成的上皮細胞沒有任何的不良的影響。

發明內容
本發明的目的是利用反相懸浮交聯法，使用淀粉類天然吸水性物質作 為原料合成、具有一定吸水能力的微球，并將其作為藥物的載體，用作治 療有滲出物傷口的藥物載體。
—懸浮聚合是借機械撹拌或劇烈震蕩和懸浮劑的作用，是單體呈分散液 珠狀分散于懸浮介質中進行聚合反應的方法，因此又稱為珠狀聚合。每個 小的液滴實際上是個微小的本體聚合裝置，所以他的反應機理及動力學在 相同條件下與本體聚合體基本上是相同的。懸浮聚合的單體不溶于分散介 質，其產物也不溶于分散介質，為防止液珠相互黏結，聚集成團，須加入 懸浮劑(也稱為分散劑或穩定劑)。分散聚合一般釆用水為分散介質，采用 油做分散介質的時候稱之為反相分散法。本發明使用的就是反相分散的方 法，讓單體水溶液以液滴的形式分散在油性介質中，待其分散成大小均句
的液滴后，加入交聯劑，在一定條件下發生交聯反應，液體形式的單體發 生相變，生成固態的凝膠微球。微球最終的給藥系統可以是散劑、不含水 的軟膏劑、不含水的凝膠劑以及不含水的敷料的形式。
制備此種吸水性微球的方法為反相懸浮交聯法，即通過親水性單體以 液滴的形式分散在油性介質中進行交聯的方法獲得微球。粒徑范圍在
10-50(Him之間，干基吸水量在2-20g/g之間。我們合成的生物相容性良好 的吸水性微球，是通過一種反相懸浮交聯法制備的化學改性的葡聚糖，它 具有三維的網絡空間結構，可以將藥物分子(例如碘)包裹其中。微球具 有很強的吸水性，遇水后微球吸水膨脹，緩慢釋放藥物。其最大的特點是 具有吸收性和長效抗菌防腐作用，更適合用于慢性的有滲出液的創面傷口， 作用持久，屬于新型的緩控釋給藥系統。
起始原料為淀粉或淀粉類衍生物，給藥系統的處方為
載藥微球 5g ,其中微球中藥物含量范圍為0. 5 — 10%,
PEG 400 1-5g
PEG 6000 1-5g
甘油 0. 2g或泊洛沙姆188 0. lg。
制備過程包括如下幾個步驟
(1) 微球的合成
采用反相懸浮交聯法制備，具體步驟為取催化劑于燒杯中，加入蒸 餾水，使之溶解，稱取淀粉類衍生物攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在， 作為水相，待用，量取油相加入三頸瓶中，加入分散劑，電動攪拌使之混 合均勻，作為油相，將水相加入到裝有油相的三頸瓶中，電動攪拌30-60 分鐘，室溫下緩慢加入交聯劑，加入液體石蠟稀釋，半小時后，轉移至 50-85。C水浴，繼續反應1.5-2.5h,將反應物傾入燒杯中，并加入蒸餾水， 攪拌，使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入蒸餾水洗滌4次，真空泵抽濾；
(2) 載藥
釆用浸泡法載藥，將真空抽干的交聯微球置于磨口燒瓶中，加入藥物 水-醇溶液，室溫磁力攪拌5-20h,抽濾，分別轉移至干燥的磨口燒瓶中， 再加入無水乙醇，室溫磁力攪拌10h，抽濾，得交聯-藥物微球，產品于40 65 'C干燥即得；
(3) 給藥系統
交聯-藥物微球的給藥系統可以是散劑、不含水的軟膏劑、不含水的凝
膠劑以及不含水的敷料的形式；藥用輔料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；優選聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范圍是藥劑中所允許的范圍。
—'制備所用的天然淀粉包括小麥淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、椰子淀粉、 珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、馬鈴薯淀粉、高粱淀粉等；淀粉類衍生 物包括(a)淀粉分解物焙燒糊精、氧化淀粉、及低黏度變性淀粉；(b)
淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交聯淀粉、接枝淀粉；(c) a-淀粉；(d)分 離淀粉包括支鏈淀粉和直鏈淀粉；(f)物理處理淀粉放射性淀粉、高 頻處理淀粉、濕熱處理淀粉等。
反相懸浮交聯法中連續相是液體石蠟、植物油、甲苯、環己烷、氯仿或 其混合物；反相懸浮交聯法中釆用的分散劑是對有機溶劑有親和性的含羧 基聚合體、含堿性氮的聚合物，是HLB值在3~7的表面活性劑；分散劑的 用量為油相質量的1% ~40%。
所用的分散劑中的含羧基聚合體有含羧基單體和乙烯不飽和的單體的 共聚物、含羧基單體和乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚物進行反應的聚 合體、含羧基單體與乙烯系不包合單體的均聚物或共聚物進行接枝聚合反 應所得的接枝共聚物，以及它們的變性產物等。
所用的分散劑中的含堿性氮的聚合物有含堿性氮的單體和乙烯不飽和 單體的共聚物、含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚物、 含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚進行接技聚合反應所 得的接枝共聚物，以及他們的變性產物等。
所用的分散劑中的非離子表面活性劑為HLB值為4. 5的聚氧化乙烯壬苯
酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脫水山梨醇脂肪酸 酯等，特別優選聚氧化乙烯十二烷基醚、脫水山梨醇脂肪酸酯。
使用的交聯劑為雙功能甘油衍生物，是環氧氯丙烷、二氯甘油、環氧溴 丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚鍵的雙功能試劑，是1, 2-環 氧丁烷、3, 4-環氧丁烷、環氧丙烯、乙烯甘油的環氧丙醚、丙烯乙二醇， 聚乙烯乙二醇。 一般來說，含有碳、氫、氧沒有解離基團的脂肪族環氧或 卣代環氧化物都可以用來作為交聯劑；交聯劑的用量范圍為反應體系的 0. 5-10%。
為加速反應的進行，體系中需要加入堿性物質作為催化劑，是氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉；催化劑的用量范圍為反應體系的0.5-10%。
可以采用這種給藥系統給藥的藥物包括常用的殺菌劑、和其他抗微生 物藥物；濃度是藥物制劑常規所允許使用的濃度；常用的殺菌劑包括新潔 爾滅、羥苯酯類、苯甲酸類、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特別優 選游離砩、砩-砩化鉀、砩-碘化鈉復合物；其他抗微生物藥物包括可林霉 素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶銀、左旋氧氟沙星、 呋喃西林。 吸水原理
以糊精為例，將糊精溶于堿溶液中，攪拌使分子鏈完全展開，即使糊 精完全糊化，將其傾入溶有分散劑的油相中，機械攪拌下，糊精溶液被分 散成微小液滴，這個時候每個液滴內實際上是很多伸展開的由葡萄糖單元 組成的高分子鏈，加入交聯劑后，在堿的參與下，羥基與羥基間生成堅固
的共價鍵，原來的一根一根的高分子鏈就被無數個共價鍵關聯起來，形成 了一個存在很大空隙的三維網絡結構，而不再是單個的分子，從某種意義 上來說，每個小液滴最后成為了一個分子。因為空隙以及大量親水性羥基 的存在，當周圍有水存在的時候，微球能夠將其吸收，直至飽和；吸水的 同時空隙展開，藥物也就隨之釋放出來。
影響微球溶脹和吸水能力有以下因素
毛細管效應吸水前高分子網絡呈緊東狀態，當剛與水接觸的時候， 是通過毛細管吸附和擴散等物理作用吸附部分水。由于其初始階段的吸水 是一種物理過程，作用較弱，因而這個階段吸水速率很低，通過物理作用 吸收的水使交聯產物得到 一定程度的擴張。
親水性基團的存在對于本發明所涉及的淀粉類交聯產物來說，其吸 水能力主要來自親水性基團，即大量羥基的存在。水是一種極性溶劑，根 據"相似相溶"原理具有極性基團的物質就容易與水相溶，常見的強親水性 基團有氨基、羧基、羥基、或磺酸基。這些基團與水分子接觸時，可與水 分子形成氫鍵或其他化學鍵，增強對水的親和性。
離子滲透壓和網絡結構當交聯產物中有電解質存在的時候，由于網 絡結構內部的離子濃度遠遠高于外部，產生滲透壓，導致外部水向內部擴 散。隨著外部水的不斷進入，親水基團的進一步解離，離子數目增多，為
減小靜電斥力，高分子鏈逐漸伸展；同時為了維持網絡內部的電中性，滲
透壓進一步增加，水分子進一步滲入。隨著網絡內部水分子數目的增加， 其離子濃度逐漸降低，內外離子濃度差逐漸減小，滲透壓逐漸減小，并且 隨著網絡的擴張，其彈性收縮力也在增加，逐漸抵離子的靜電斥力，最終 達到吸水平衡。隨著交聯產物交聯密度的提高，材料的吸水倍率下降，因 為交聯密度大，聚合物的空間網絡就小，可容納的水分子就較少，吸水倍
率就較低; 交聯密度小，聚合物空間網絡就較大，可容納的水分子就較多，
吸水倍率就較高。
吸水度測定方法
根據目的不同我們設計了兩種吸水度測定方法
1. 真空抽濾法測定微球吸水度微球水洗后，用布氏漏斗和真空泵進行抽
濾，保持真空度在0.06MPa以上1分鐘之內無水滴落下停止，準確稱重Gl, 6(TC下干燥至恒重，記錄重量G2，干基吸水度(g/g)為^^1 。
2. 試管—倒立法測定微球吸水度取3支10ml的具塞試管，分別稱重m，稱 取約0.7g干燥微球分別置于三個試管中，稱取微球加試管和塞子的重量
Ml，加入約8ml待吸收的液體，蓋上塞子，上下振動試管，使微球和液體 充分接觸，靜置一定時間，讓微球充分溶脹。用滴管吸去上層未被吸收的 液體，將試管倒立，用濾紙吸收堵在試管口吸收剩余的未被吸收的液體， 直至倒立時無液體滴下，將試管正立，并蓋上塞子，稱重M2,每份樣品
M，一見
2 ^ 1
的干基吸水度(g/g)為"—71^— m
具體實施例方式
實施例1
1. 微球的合成
稱取氫氧化納2.7g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱取II型糊精20g(sigma公司)玻璃棒攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在， 作為水相，待用。量取40ml液體石蠟加入250ml三頸瓶中，加入8g Span20, 電動攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝有油相的三頸瓶 中，600rpm電動攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勾后，室溫下 緩慢加入3ml環氧氯丙烷，并加入20ml液體石蠟稀釋，半小時后，轉移至 65。C水浴，繼續反應1.5h,將反應物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸 餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上 層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真 空泵抽濾，6(TC干燥至恒重。
吸水度6.0g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱取500mgl2及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml95。/。 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為6.0的交聯糊精微球14g置于100ml磨口燒 瓶中，加入配好的碘溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉移至千燥的 100ml磨口燒瓶中，再加入100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得 交聯糊精-碘微球。產品于50 55匸干燥即得。
有效磉含量1.90%。
3. 給藥系統
該交聯糊精-碘微球直接以無水軟膏的形式給藥，處方為 交聯糊精-碘微球5g
PEG 400 2g PEG 600 3g 甘油 0.2g 按熱融法制備軟膏即得。 實施例2
1.微球的合成
稱取氫氧化鈉2.0g于100ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱取30g藥用糊精(沈陽東源藥用輔料廠)，玻璃棒攪拌均勻，直至無塊狀 不溶物存在，作為水相，待用。量取40ml液體石蠟加入250ml三頸瓶中， 加入8gSpan60，電動攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝 有油相的三頸瓶中，500rpm電動攪拌30分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化 均勻后，緩慢加入5ml環氧氯丙烷，75。C反應2h,將反應物傾入500ml燒 杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來，靜置，使 微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗 滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60。C干燥至恒重。
吸水度8.57g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱取500mg 12及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為8.57的交聯糊精微球14g置于100ml磨口燒 瓶中，加入配好的碘溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉移至干燥的 100ml磨口燒瓶中，再加入100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得 交聯糊精-碘微球。產品于50 55。C干燥即得。
有效碘含量2.10%。
3. 給藥系統
該交聯糊精-碘微球直接以無水軟膏的形式給藥，處方為 交聯糊精-碘微球5g PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。
實施例3
1.微球的合成
稱取氫氧化鈉2.7g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱取III型糊精30g(sigma公司)玻璃棒攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在,
作為水相，待用。量取40ml甲苯加入250ml三頸瓶中，加入7gSpan20, lg Tween20,電動攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝有 油相的三頸瓶中，400rpm電動攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均 勻后，室溫下緩慢加入4ml環氧氯丙烷，半小時后，轉移至8(TC水洛，繼 續反應2h,將反應物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪 拌，使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60°C 干燥至恒重。
吸水度9.42g/g。
2. 載藥(藥物為醋酸氯己定)
..取醋酸氯己定l.Og于100ml容量瓶中，加入60ml90。/。的乙醇，并用 蒸餾水定容至刻度。得到10mg/ml的醋酸氯已定溶液。
將真空泵抽干的吸水度為9.42的交聯糊精微球14g置于100ml燒瓶 中，加入配好的醋酸氯己定溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，轉移至燒瓶 中，再加入100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h，抽濾，得到近干燥的交 聯糊精-醋酸氯己定微球。產品于50 55°C干燥即得。
一醋酸氯己定含量3.3%。
3. 給藥系統
該交聯糊精-醋酸氯己定微球直接以無水敷料的形式給藥，處方為 交聯糊精-醋酸氯己定微球5g PEG 400 lg PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg
按熱融法混合均勻，混合物用醫用紗布包裹后作為敷料使用。
實施例4
1.微球的合成
—稱取氫氧化鉀2.0g于50ml燒杯中，加入40ml蒸餾水，使之溶解， 稱取淀粉20g，玻璃棒攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在，作為水相，待 用。量取40ml植物油加入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯， 電動攪拌使之混合均勻，作為油相。將30g水相加入到裝有油相的三頸瓶 中，400rpm電動攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勻后，室溫下 緩慢加入3.5ml環氧氯丙烷，半小時后，轉移至8(TC水洛，繼續反應2h, 將反應物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，坡璃棒攪拌，使不溶 物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml 蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，6(TC千燥至恒重。
吸水度7.45g/g。
2. 載藥(藥物為羥苯乙酯)
稱取l.Omg羥苯乙酯于100ml容量瓶中，加入50ml 85%的乙醇，并 用蒸餾水定容至刻度。得到10mg/ml的羥苯乙酯溶液。
將真空泵抽干的吸水度為7.45的交聯微球14g置于100ml燒瓶中，分 別配好的羥苯乙酯溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，轉移燒瓶中，再加入 100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得到近干燥的交聯糊精-羥苯 乙酯微球。產品于50 55。C干燥即得。
羥苯乙酯含量2.40%。
3. 給藥系統
該交聯糊精 - 羥苯乙酯微球以無水軟膏的形式給藥，處方為 交聯糊精-羥苯乙酯微球5g —PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。 實施例5
1. 微球的合成
'于反應器中加入NaOH醇溶液，加入小麥淀粉25g,攪拌，在8(TC下 攪拌進行反應。另取氯乙酸溶于乙醇中，用NaOH進行中和。將所得的氯 乙酸鹽加入熟化好的淀粉-NaOH醇溶液中進行羧甲基化反應。反應結束后， 冷卻至室溫，用冰乙酸中和至pH6.5至7.0,過濾，用80%乙醇洗滌，以 AgN03檢驗至無白色絮狀沉淀，然后在6(TC以下進行干燥，粉碎，得到 羧甲基淀粉產品。
稱取氫氧化鉀2.0g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱取羧甲基淀粉20g，玻璃棒攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在，作為水 相，待用。量取40ml植物油加入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬 苯酯，電動攪拌使之混合均勻，作為油相。將30g水相加入到裝有油相的 三頸瓶中，400rpm電動攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勻后， 室溫下緩慢加入3.5ml環氧氯丙烷，半小時后，轉移至8(TC水浴，繼續反 應2h,將反應物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌， 使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加 入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60。C干燥 至恒重。
吸水度12.45g/g。
2. 載藥(藥物為磺胺嘧啶鈉)
取磺胺嘧啶鈉5.0g于100ml容量瓶中，加入60ml95y。的乙醇，并用 蒸餾水定容至刻度。得到50mg/ml的磺胺嘧嗖鈉溶液。
將真空泵抽干的吸水度為12.45的交聯糊精微球15g置于100ml燒瓶 中，加入磺胺嘧啶鈉溶液，室溫磁力攪拌10h，抽濾，轉移至燒瓶中，再 加入100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得到近干燥的交聯糊精 -磺胺嘧啶鈉微球。產品于50 55X:干燥即得。
磺胺嘧啶鈉含量6.3%。 3.給藥系統
該交聯糊精-磺胺嘧啶鈉微球以無水軟膏的形式給藥，處方為 交聯糊精-磺胺嘧啶鈉微球3g PEG 400 2g PEG 6000 4g 豆磷脂 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。 實施例6
1. 微球的合成
稱取氫氧化鈉5g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解，稱 取,環糊精30g,玻璃棒攪拌均勻，作為水相，待用。量取40ml植物油加 入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯，電動攪拌使之混合均勻， 作為油相。將30g水相加入到裝有油相的三頸瓶中，400rpm電動攪拌50 分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均句后，室溫下緩慢加入3.5ml環氧氯丙烷， 半小時后，轉移至50。C水洛，繼續反應2h,將反應物傾入500ml燒杯中， 并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉 降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。 布氏漏斗，真空泵抽濾，6(TC干燥至恒重。 -吸水度5.57g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱取500mg 12及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為5.57的交聯糊精碘微球14g置于100ml碘量 瓶中，分別配好的砩溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉移至三個干 燥^J100ml碘量瓶中，再加入100ml無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾， 得到近干燥的交聯糊精-碘微球。產品于5 0 5 5 °C干燥即得。
有效砩含量2.10%。
3. 給藥系統
該交聯糊精-碘微球直接以散劑的形式給藥。
權利要求
1、一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微球，其特征在于采用反相懸浮交聯法制備，起始原料為淀粉或淀粉類衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之間，給藥系統的處方為載藥微球5g，其中微球中藥物含量范圍為0.5-10％，PEG 400 1-5gPEG 60001-5g甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。
2、 一種如權利要求書l所述的作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于制備過程包括如下幾個步驟(1) 微球的合成采用反相懸浮交聯法制備，具體步驟為取催化劑于燒杯中，加入 蒸餾水，使之溶解，稱取淀粉類衍生物攪拌均勻，直至無塊狀不溶物存在， 作為水相，待用，量取油相加入三頸瓶中，加入分散劑，電動攪拌使之混 合均勻，作為油相，將水相加入到裝有油相的三頸瓶中，電動攪拌30-60 分鐘，室溫下緩慢加入交聯劑，加入液體石蠟稀釋，半小時后，轉移至 50-85。C水洛，繼續反應1.5-2.5h,將反應物傾入燒杯中，并加入蒸餾水， 攪拌，使不溶物混懸起來，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入蒸餾水洗滌4次，真空泵抽濾；(2) 載藥釆用浸泡法載藥，將真空抽干的交聯微球置于磨口燒瓶中，加入藥 物水-醇溶液，室溫磁力攪拌5-20h,抽濾，分別轉移至干燥的磨口燒瓶中， 再加入無水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得交聯-藥物微球，產品于 40 65。C干燥即得；(3) 給藥系統交聯-藥物微球的給藥系統可以是散劑、不含水的軟膏劑、不含水的凝膠劑以及不含水的敷料的形式；藥用輔料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；優選聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范圍是藥劑中所允許的范圍。
3、 根據權利要求書l所述的一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性 微球，其特征在于制備所用的天然淀粉包括小麥淀粉、玉米淀粉、大米 淀粉、椰子淀粉、珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、馬鈴薯淀粉、高粱淀 粉等；淀粉類衍生物包括(a)淀粉分解物焙燒糊精、氧化淀粉、及低 黏度變性淀粉；(b)淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交聯淀粉、接枝淀粉； (c) (x-淀粉；(d)分離淀粉包括支鏈淀粉和直鏈淀粉；(f)物理處理 淀粉放射性淀粉、高頻處理淀粉、濕熱處理淀粉等。
4、根據權利要求書1所述的一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微球，其特征在于反相懸浮交聯法中連續相是液體石蠟、植物油、甲苯、 環己烷、氯仿或其混合物；反相懸浮交聯法中釆用的分散劑是對有機溶劑有親和性的含羧基聚合體、含堿性氮的聚合物，是HLB值在3 7的表面 活性劑；分散劑的用量為油相質量的1% ~40%。
5、 根據權利要求書4所述的 一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的含羧基聚合體有含羧基單體和乙烯 不飽和的單體的共聚物、含羧基單體和乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚 物進行反應的聚合體、含羧基單體與乙烯系不包合單體的均聚物或共聚物 進行接枝聚合反應所得的接枝共聚物，以及它們的變性產物等。
6、 根據權利要求書4所述的 一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的含堿性氮的聚合物有含堿性氮的單 體和乙烯不飽和單體的共聚物、含堿性氣的單體與乙烯系不飽和單體的均 聚物或共聚物、含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚進行 接枝聚合反應所得的接枝共聚物，以及他們的變性產物等。
7、 根據權利要求書4所述的 一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的非離子表面活性劑為HLB值為4.5的 聚氧化乙烯壬苯酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脫 水山梨醇脂肪酸酯等，特別優選聚氧化乙烯十二烷基醚、脫水山梨醇脂肪 酸酯。
8、 根據權利要求書2所述的一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于:使用的交聯劑為雙功能甘油衍生物，是環氧氯 丙烷、二氯甘油、環氧溴丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚鍵的 雙功能試劑，是l, 2-環氧丁烷、3, 4-環氧丁烷、環氧丙烯、乙烯甘油的 環氧丙醚、丙烯乙二醇，聚乙烯乙二醇。 一般來說，含有碳、氫、氧沒有 解離基團的脂肪族環氧或卣代環氧化物都可以用來作為交聯劑；交聯劑的 用量范圍為反應體系的0. 5-10%。
9、 根據權利要求書2所述的一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于為加速反應的進行，體系中需要加入堿性物質 作為催化劑，是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉；催化劑的用量范圍為反應 體系的0. 5-10%。
10、 根據權利要求書1所述的一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微 球，其特征在于可以采用這種給藥系統給藥的藥物包括常用的殺菌劑、和其他抗微生物藥物；濃度是藥物制劑常規所允許使用的濃度；常用的殺菌劑包括新潔爾滅、羥苯酯類、苯甲酸類、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特別優選游離碘、碘-碘化鉀、碘-碘化鈉復合物；其他抗微生物藥物包括可林霉素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶銀、左 旋氧氟沙星、呋喃西林。
全文摘要
本發明公開了一種作為傷口用給藥系統載體的吸水性微球及制備方法。它可以加速傷口愈合過程。在創面所形成的凝膠很容易地除掉，并對凝膠下面的新形成的上皮細胞沒有任何的不良的影響。它采用反相懸浮交聯法制備，起始原料為淀粉或淀粉類衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之間，給藥系統的處方為載藥微球5g，其中微球中藥物含量范圍為0.5-10％，PEG 40 1-5g，PEG 6000 1-5g，甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。制備過程如下1.微球的合成；2.載藥；3.給藥系統。微球作為藥物的載體，用在有滲出物的傷口上，在吸收滲出物的同時，釋放出殺菌物質，殺滅傷口處的微生物，吸收傷口處的膿液、碎片和滲出的組織液，起到清理傷口的作用，給傷口的愈合提供了很好的環境。
文檔編號A61K9/16GK101181242SQ20071015846
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月22日 優先權日2007年11月22日
發明者丁平田, 東 陳 申請人:沈陽藥科大學