專利名稱：：用于4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺的穩(wěn)定劑——包括制備、穩(wěn)定方法和由它穩(wěn)...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定劑，用來穩(wěn)定可作為藥物的由化學(xué)式(Ⅰ)表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己基酰胺，具體地是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類以及含有由上述化合物作為藥理活性成份的藥物，一種利用該穩(wěn)定劑的穩(wěn)定方法和含有這種穩(wěn)定劑并被其穩(wěn)定的藥物。由日本公開特許公報No.59-152366可知作為藥物的(E)-4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類具有血管舒張藥物、抗凝血藥物、血管及類似疾病藥物的藥理活性，在上述文獻中表明這種化合物可以制成片劑、膠囊、丸劑、栓劑等形式的藥物，并且可將各種賦形劑用于它的制造中。通過進一步研究證實上述化合物、特別是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類具有優(yōu)良的藥理活性。由于該化合物已由申請人命名為FK409，并且關(guān)于它的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)在正在進行中，由本發(fā)明的方法穩(wěn)定的化合物在下文中將用這一名稱表示。FK409穩(wěn)定性不好，例如當在40℃下放置2個月時，即完全分解成一種深褐色熔體物質(zhì)并失去其藥理活性。當以上述形式中的某一種方式制備藥物時它必須與合適的賦形劑混合，但當它與賦形劑混合時穩(wěn)定性非常差，在40℃下放置1個月其活性成份含量就明顯減少。本發(fā)明就是為了改進了這些缺陷，其目的是利用有效的穩(wěn)定劑防止FK409的分解，從而使它的藥理活性保持更長的時間。本發(fā)明的另一目的是提供一種方法來穩(wěn)定FK409或含有由它作為藥理活性成份的藥物。本發(fā)明的再一目的是提供一種穩(wěn)定的FK409或含有它作為藥理活性成份的藥物。本發(fā)明穩(wěn)定劑的特征在于它由一種或多種多元酸、具有16-20個碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素等組成，本發(fā)明方法的特征在于通過將上述穩(wěn)定劑混合在含有FK409的藥物中而獲得穩(wěn)定性，使作為藥理活性成份的FK409的穩(wěn)定性得到明顯改進，從而得到了具有較長有效期的含有FK409的藥物。本發(fā)明者研究了各種化合物以觀察它們的穩(wěn)定效果，即觀察它們是否能有效地防止FK409的分解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)從多元酸，具有16～20個碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素中選出的化合物有優(yōu)良的穩(wěn)定作用。所說的多元酸可以是二元酸如酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸和gultaric酸，可以是三元酸如檸檬酸或檸檬酸酐。當上述的多元酸是象酒石酸、丙二酸或檸檬酸那樣具有不對稱碳原子時，D-型、L-型，或外消旋混合物都可以用。本發(fā)明所說的含有16～20個碳原子的脂肪酸可以是飽和脂肪酸(如棕櫚酸，十七碳炔酸，硬酯酸、十九烷酸和花生酸)和不飽和脂肪酸(如十一烷酸，油酸和反油酸)。其中，穩(wěn)定效果最好的是象酒石酸和酒石酸酐這樣的含羥基二元羧酸、碳原子數(shù)為16～20的脂肪酸中的碳原子數(shù)為18的脂肪酸-硬酯酸、抗壞血酸(維生素C)、異抗壞血酸、核磺素(維生素B2)等等。FK409的鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽類，包括有機鹽和無機鹽。至于上述化合物作為穩(wěn)定劑所加入的量是沒有限制的，但不少于FK409重量的0.1%較好，最好是FK409重量的0.3～5%。本發(fā)明的藥用組合物可以由適合于外用、口服或非口服的有機、無機載體或賦形劑混合而成，以便于制成含有本發(fā)明有效物質(zhì)的固體、半固體或液體醫(yī)療制劑。發(fā)明的有效物質(zhì)(成份)可以與任何醫(yī)用的、適于制備片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液等的普通無毒性載體混合。這種載體可以是水、右旋葡萄糖，阿拉伯樹脂膠、凝膠、甘露糖醇、淀粉糊、硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、角朊、硅膠，土豆淀粉和尿素等，它們可以是固體、半固體或液體形式以適合于藥物的制造，還可以加入輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、顏料和香料。還可以以任何給定的形式利用防腐劑或抑菌劑來穩(wěn)定地保持藥物或它的有效成份的活性。本發(fā)明的藥用組合物也適用于制備各種形式的持久性藥物。上述藥物還可以作為各種形式的長效藥物使用。當FK409與制備藥物的賦形劑混合時，其的穩(wěn)定性不好，當混合物存放于高溫倉庫時，F(xiàn)K409的活性很快就失去，但當上述化合物中的一種作為最終制劑的穩(wěn)定劑加入時，F(xiàn)K409的分解就會明顯地被制止。即藥物在藥理活性的耐久性方面得到高度改善。如果要達到所希望的治療效果，本發(fā)明藥物中KF409的含量可以根據(jù)疾病的輕重、醫(yī)囑藥量和它的形式來決定。當將本發(fā)明藥物用于人類時，它可以制成各種形式，以適用于靜脈或肌肉注射、皮膚給藥(這時為膏劑或栓劑)或口服給藥。劑量取決于疾病的輕重和患者的年齡。但通常FK409的有效劑量是大約每天0.1～100mg/kg，平均來說一般每次劑量是10mg，50mg，100mg或250mg。實施例本發(fā)明藥物的組成和效果將參照下面引用的實例詳細描述，但必須說明本發(fā)明不只限于下面所描述的實例。首先，研究當與賦形劑混合貯存時和與作為穩(wěn)定劑的酒石酸混合貯存時，保存在膠囊中的FK409的穩(wěn)定性(FK409的殘留百分數(shù))。在實驗中，每個樣品放在一個瓶子中，然后密封裝有樣品的瓶子，保持在恒定的溫度下，貼上予定時間的標鑒，剩余FK409的百分數(shù)利用液相色譜來測定。并算出它與最初含量的比例。各個樣品的組成列于表1，結(jié)果列于表2。表1</tables>從表1和表2可以看到，F(xiàn)K409不管是原始粉末(配方1)或與賦形劑(配方2)混合，在40℃存放1個月后就喪失其全部藥理活性，但當加入適當劑量的酒石酸(作為穩(wěn)定劑)時，就明顯防止了FK409的分解。它的剩余百分數(shù)大大增加。下面表3顯示了各種化合物對FK409原始粉末的穩(wěn)定效果。表3以克表示的穩(wěn)定劑劑量是以每克FK409的原始粉末為基準的。如表3所示，在這個實驗中所用的化合物對FK409都有良好的穩(wěn)定作用，尤其是DL-酒石酸，硬脂酸、維生素C和異抗壞血酸。在該實驗中的貯存條件是相當惡劣，在50℃下貯存1個月相當于大約在室溫下貯存12個月。從這一點考慮，本發(fā)明的效果是相當杰出的。下面，將研究酒石酸對FK409作為活性成份的藥片的穩(wěn)定效果。將表4所表示的配方成份混合(除了硬脂酸鎂以外)，40ml向混合物(大約135g)中加入40ml水，并均勻攪拌濕性混合物，真空干燥制成粒狀。將予定量的硬脂酸鎂加入到粒狀物中，混合以后，將該混合物用制片機制成直徑為7mm的片劑。將40片如此制備的藥片放入3＃瓶中，密封后在室溫(25℃)或40℃下存放予定的時間，然后研究FK409的剩余百分數(shù)。結(jié)果示于表5，從表中所列數(shù)據(jù)可以明顯看出，即使是FK409制成片劑時，酒石酸對它也有良好的穩(wěn)定作用。表4</tables>ECG505羧甲基纖維素鈣(分散劑)Ac-Di-Sol交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(分散劑)Tc-5E羥丙基甲基纖維素(粘合劑)硬脂酸鎂(潤滑劑)權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定劑，用于穩(wěn)定由化學(xué)式(Ⅰ)所表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類和含有由化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物作為藥理活性成份的藥物，其中所說的穩(wěn)定劑是從多元酸、含有16～20個碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素中選出的一種或多種化合物。2.按照權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定劑，其中所說的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺。3.按照權(quán)利要求1和2所述的穩(wěn)定劑，其中所說的多元酸是含羥基的二元羧酸。4.按照權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定劑，其中所說的含羥基二元羧酸是酒石酸。5.按照權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定劑，其中所說的碳原子數(shù)為16～18的脂肪酸是飽和脂肪酸。6.按照權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定劑，其中所述的飽和脂肪酸是硬脂酸。7.一種穩(wěn)定化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物及其可藥用鹽的方法，其特征在于將權(quán)利要求1-6中任何一項所述的穩(wěn)定劑與化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物或其可藥用鹽混合在一起。8.按照權(quán)利要求7的穩(wěn)定方法，其中所述的穩(wěn)定劑是酒石酸。9.按照權(quán)利要求7和8的穩(wěn)定方法，其中所述穩(wěn)定劑的加入量為每份由化學(xué)式(Ⅰ)代表的化合物或其可藥用鹽中不少于0.1份穩(wěn)定劑。10.按照權(quán)利要求9的穩(wěn)定方法，其中所述的穩(wěn)定劑的加入量是0.3～5份。11.一種穩(wěn)定的藥物，其特征在于它是由權(quán)利要求1～6中任何一項所述的穩(wěn)定劑和由化學(xué)式(Ⅰ)所代表的化合物或其可藥用鹽混合而成的。12.按照權(quán)利要求11的穩(wěn)定藥物，其中所說的穩(wěn)定劑是酒石酸。13.一種按照權(quán)利要求11或12的穩(wěn)定藥物，其中所述穩(wěn)定劑的加入量不少于0.1份/1份由化學(xué)式(Ⅰ)所示的化合物或其可藥用鹽。14.一種按照權(quán)利要求13所述的藥物，其中所說的穩(wěn)定劑的加入量是0.3～5份。全文摘要一種穩(wěn)定劑，用于穩(wěn)定由化學(xué)式(I)表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5硝基-3-己烯酰胺及其可藥用鹽，還可以穩(wěn)定含有由化學(xué)式(I)表示的化合物作為藥理活性成分的藥物，尤其是可以作為(±)-(E)-4-乙基-2(E)-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其可藥用鹽類的穩(wěn)定劑。一種使用此穩(wěn)定劑的穩(wěn)定方法和含有這種穩(wěn)定劑并由此而穩(wěn)定的藥物。文檔編號A61K31/16GK1055355SQ91102029公開日1991年10月16日申請日期1991年3月27日優(yōu)先權(quán)日1990年3月28日發(fā)明者上田芳雄,大西偏夫,安村滿,沖本和人申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社