專利名稱：速率控制的粒子的制作方法
技術領域：
本發明涉及速率控制的粒子形式的藥物組合物，包括式(I)～(VI)的化合物。
(I)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學異構形式，其中Y為CR5或N；A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為-NR1R2，或者當Y為CR5時Q也可以是氫；R1和R2相互獨立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨立地被一個或兩個取代基取代，這些取代基相互獨立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互獨立地為羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基，或者當Y為CR5時，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5為氫或C1～4烷基；L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互獨立地為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者當Y為CR5時，R6和R7也可以選自被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自氨基羰基、三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或者當Y為N時，R6和R7也可以選自二氫茚基(indanyl)或吲哚基，所述二氫茚基或吲哚基各自可被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互獨立地為-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk為鏈烷二基；或者當Y為CR5時，L也可以選自C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環烷基、或者被一個或兩個取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互獨立地選自C3～7環烷基、二氫茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氫茚基和吲哚基可以被一個、兩個、三個、四個或者可能的話五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環基各自可任選地被氧代基團取代；所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環基各自可任選地被羥基取代。
可以按照申請號為PCT/EP99/02043和PCT/EP99/02044的專利申請所公開的方法制備式(I)的化合物。(II)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學異構形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價基團，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝(b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；q為0、1、2；或者可能的話q為3或4；R1為氫、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a為氰基、氨基羰基、單-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6鏈烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互獨立地為羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7環烷基，任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基，任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1～6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基團， 其中A相互獨立地為N、CH或CR6；B為NH、O、S或NR6；p為1或2；和R6為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C1～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環烷基，其中所述脂族基團各自可被一個或兩個取代基取代，上述取代基獨立地選自*C3～7環烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫、C1～6烷基、鹵素、多鹵代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互獨立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨立地被一個或兩個取代基取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；Y表示羥基、鹵素、C3～7環烷基、任選地被一個或多個鹵素原子取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個或多個鹵素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環基各自可任選地被氧代基團取代；所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環基各自可任選地被羥基取代。
可以按照申請號為60/143962和60/107792的US專利申請所公開的方法制備式(II)的化合物。
(III)為下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學異構形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；
-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0、1、2、3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，n也可以是5；R1為氫、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互獨立地表示羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7環烷基、任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基團， 其中A相互獨立地為N、CH或CR4；B為NH、O、S或NR4；p為1或2；和R4為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C4～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環烷基，其中所述脂族基團各自可被一個或兩個取代基取代，上述取代基獨立地選自*C3～7環烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；以及X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基。
可以按照申請號為60/107799的US專利申請所公開的方法制備式(III)的化合物。
(IV)為下式的抗病毒化合物 其可藥用酸加成鹽及其立體化學異構形式，其中R1和R2相互獨立地選自氫；羥基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；單-或二(C1～6烷基)氨基；單-或二(C1～6烷基)氨羰基；二氫-2(3H)-呋喃酮；被一個或兩個取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互獨立地選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1～6烷氧基、羧基、單-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；L為C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環烷基，或者L為被一個或兩個取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互獨立地選自C3～7環烷基；吲哚基或者被一個、兩個、三個或四個取代基取代的吲哚基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1為苯基或者被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其條件是不包括化合物(a)～(o)
按照EP-A-834507公開的方法制備式(IV)的化合物。(V)為下式的抗真菌化合物
其N-氧化物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式，其中n為0、1、2或3；X為N為CH；R1相互獨立地為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2為氫；C3～7鏈烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7環烷基；C1～6烷基或者被羥基、C1～4烷氧基、C3～7環烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互獨立地為氫、C1～6烷基、C3～7環烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二價基團-R3-R4-
其中R5a、R5b、R5c和R5d相互獨立地為氫、C1～6烷基或芳基；以及芳基為苯基或者被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基。
可以按照WO 99/02523公開的方法制備式(V)的化合物。
(VI)為下式的載脂蛋白-B合成抑制劑 其N-氧化物、立體化學異構形式及可藥用酸加成鹽，其中A和B在一起形成下式的二價基團-N＝CH- (a)；-CH＝N- (b)；-CH2-CH2- (c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二價基團中，氫原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二價基團中，一個或兩個氫原子可以被C1～6烷基取代；R1為氫、C1～6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1～8烷基；C3～6環烷基；或者被羥基、氧代、C3～6環烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het為雜環，選自吡啶；被一個或兩個取代基取代的吡啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；嘧啶；被一個或兩個取代基取代的嘧啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一個或兩個取代基取代的三唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一個或兩個取代基取代的噻二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；被一個或兩個取代基取代的噁二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一個或兩個取代基取代的咪唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一個或兩個取代基取代的噻唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一個或兩個取代基取代的噁唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；芳基為苯基或被C1～6烷基或鹵素取代的苯基。
雜環基“Het”通過碳原子與硫原子鍵合。
可以按照WO 96/13499公開的方法制備式(VI)的化合物。
本發明所述的粒子含有作為在聚合物基質中的固體分散體的式(I)～(VI)化合物，其中聚合物基質由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物組成。此外，本發明還涉及這種粒子和含這種粒子的藥物劑型的生產方法。
含在本發明所述粒子中的式(I)～(VI)化合物具有較差的生物利用率。
為提高溶解特性，化合物被分散在聚合物基質中，優選通過使用熔融擠出法。
EP-A-240904公開了一種制備固體藥物劑型的方法，它是通過使用N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物作為聚合物，擠出含活性物質的聚合物熔體。
EP-B-580860公開了一種用雙螺桿擠出機制備藥物在聚合物基質中的固體分散體的方法。
本發明的一個目的是提供含上述化合物的速率控制的藥物劑型。
現已發現該目的可通過在一開始定義的粒子實現。
按照本發明的優選化合物為4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學異構形式。
按照本發明，術語“速率控制的”是指根據基質的組成，粒子具有活性組分的即時釋放或改性釋放(持續釋放)。
按照本發明的化合物均勻地分散在聚合物基質中，該聚合物基質由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物組成，或者優選由N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物組成。一種優選的共聚物為N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，特別是由60重量％的NVP和40重量％的醋酸乙烯酯得到的共聚物。
聚合物的Fikentscher K值為17～90，優選K值為30(對于K值的定義，參見“H.Fikentscher，《纖維素化學》(Cellulose-Chemie)”(1932)，58-64和71-74)。
聚合物基質組分的用量為粒子總重量的40～70重量％，優選50～60重量％。
在本發明的一個優選實施方案中，聚合物基質還含有表面活性劑，優選HLB值為10～18的表面活性劑(HLB親水親油平衡)。特別優選的表面活性劑選自低分子量聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，其平均分子量為1000～6000g/mol，以及可用聚乙二醇改性的氫化蓖麻油。
表面活性劑的用量范圍至多為粒子的20重量％，優選5～15重量％。
在另一優選的實施方案中，基質還含有用量至多為粒子5重量％的有機羧酸。
在本發明的另一優選實施方案中，聚合物基質還含有羥丙基甲基纖維素，其量至多為25重量％，優選5～10重量％。
以在聚合物基質中的活性化合物固體分散體形式制備本發明的粒子。術語“固體分散體”在本領域是公知的，它是指由固體組分組成的分散體。優選地，固體分散體為固體溶液形式，其中活性組分以分子水平分散在聚合物基質中。
優選通過以熔體形式形成組分的均勻混合物，將該熔體擠出并將擠出物成型，制得這種固體分散體。熔融通過輸入熱和/或機械能進行。
根據基質的組成，進行熔融的溫度范圍為40～190℃，優選50～150℃。適宜的溫度范圍取決于聚合物組分的玻璃化轉變溫度以及活性組分和其它添加劑的性能。可以通過幾個簡單的實驗確定最佳的溫度范圍。
可以在聚合物熔融之前或之后進行活性物質與聚合物和基質的其它組分的混合。優選該方法無溶劑地進行，即不加入其它的有機溶劑或水。
塑化和熔融優選在擠出機、捏合機或混合反應器中進行，優選在具有一個或多個螺桿的擠出機中進行，其中多個螺桿可以同向或反向旋轉，特別是在雙螺桿擠出機中進行。后者可在有或無捏合單元下操作，優選使用捏合單元，因為這樣混合更好。
通過模頭或多孔板擠出仍然為塑性的材料，然后成型為粒子。這可以通過研磨并隨后篩分冷卻的擠出物進行。優選即時釋放形式的粒子的粒度范圍為0.5～1.5mm。
可以進一步將粒子，任選地與常規可藥用賦形劑一起加工成通常的藥物劑型，如片劑、錠劑、栓劑或包裝在膠囊中。
可以且特別有利的是制備具有活性組分的速率控制釋放和改進的溶解速率的藥物劑型。由于活性組分在含水介質中的低溶解度，這在過去是不能期望的。
各粉末混合物的組成列于表1中。表1
1)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈2)KollidonVA64，VP/VAC＝60∶40，BASF Aktiengesellschaft3)PEG-n-氫化蓖麻油4)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，平均分子量4000g/mol按照USP XXIII進行溶解測試，槳葉模型，pH無變化測試，0.1MHCl，37℃，100rpm。結果列于表2中。表2按照實施例1～6的粒子的溶解速率
在一敞口盤(空氣)中，在20～250℃的溫度下，以10℃/分鐘的加熱速率對按照實施例1～6的制劑進行DSC測試。在固體分散體中沒有出現結晶藥物。
權利要求
1.速率控制釋放的粒子，該粒子含有在聚合物基質中的固體分散體形式的如下化合物，其中聚合物基質由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物組成式I的化合物 其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學異構形式，其中Y為CR5或N；A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為-NR1R2，或者當Y為CR5時Q也可以是氫；R1和R2相互獨立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨立地被一個或兩個取代基取代，這些取代基相互獨立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互獨立地為羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基，或者當Y為CR5時，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5為氫或C1～4烷基；L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互獨立地為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者當Y為CR5時，R6和R7也可以選自被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自氨基羰基、三鹵代甲氧基和三鹵代甲基；或者當Y為N時，R6和R7也可以選自二氫茚基或吲哚基，所述二氫茚基或吲哚基各自可被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互獨立地為-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk為鏈烷二基；或者當Y為CR5時，L也可以選自C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環烷基、或者被一個或兩個取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互獨立地選自C3～7環烷基、二氫茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氫茚基和吲哚基可以被一個、兩個、三個、四個或者可能的話五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環基各自可任選地被氧代基團取代；所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環基各自可任選地被羥基取代，或式II的化合物， 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學異構形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價基團，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；q為0、1、2；或者可能的話q為3或4；R1為氫、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a為氰基、氨基羰基、單-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6鏈烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互獨立地為羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7環烷基，任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基，任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1～6烷基)氨基，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基團， 其中A相互獨立地為N、CH或CR6；B為NH、O、S或NR6；p為1或2；和R6為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C1～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環烷基，其中所述脂族基團各自可被一個或兩個取代基取代，上述取代基獨立地選自*C3～7環烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫、C1～6烷基、鹵素、多鹵代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互獨立地選自氫、羥基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基、單-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任選地且相互獨立地被一個或兩個取代基取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、C1～6烷氧基、羥基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亞烷基；Y表示羥基、鹵素、C3～7環烷基、任選地被一個或多個鹵素原子取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個或多個鹵素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中所述脂族雜環基各自可任選地被氧代基團取代；所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中所述芳族雜環基各自可任選地被羥基取代，或式III的化合物， 其N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨鹽或其立體化學異構形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0、1、2、3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，n也可以是5；R1為氫、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互獨立地表示羥基、鹵素、任選地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7環烷基、任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6鏈烯基、任選地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基團， 其中A相互獨立地為N、CH或CR4；B為NH、O、S或NR4；p為1或2；和R4為甲基、氨基、單-或二甲基氨基、或多鹵代甲基；L為C4～10烷基、C2～10鏈烯基、C2～10炔基、C3～7環烷基，其中所述脂族基團各自可被一個或兩個取代基取代，上述取代基獨立地選自*C3～7環烷基，*吲哚基或異氮茚基，它們各自任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；或者L為-X-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所述芳環各自可任選地被兩個、三個、四個或五個取代基取代，上述取代基相互獨立地選自在R2中定義的取代基；以及X為-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基為苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C3～7環烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1～6烷基和多鹵代C1～6烷氧基，或式IV的化合物， 其可藥用酸加成鹽、或其立體化學異構形式，其中R1和R2相互獨立地選自氫；羥基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；單-或二(C1～6烷基)氨基；單-或二(C1～6烷基)氨基羰基；二氫-2(3H)-呋喃酮；被一個或兩個取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互獨立地選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1～6烷氧基、羧基、單-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亞烷基；R3為氫、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基或三鹵代甲氧基；L為C1～10烷基、C3～10鏈烯基、C3～10炔基、C3～7環烷基，或者L為被一個或兩個取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互獨立地選自C3～7環烷基；吲哚基或者被一個、兩個、三個或四個取代基取代的吲哚基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、羥基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1為苯基或者被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其條件是不包括化合物(a)～(o)，
或式V的化合物， 其N-氧化物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式，其中n為0、1、2或3；X為N為CH；R1相互獨立地為鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2為鹵素；C3～7鏈烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7環烷基；C1～6烷基或者被羥基、C1～4烷氧基、C3～7環烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互獨立地為氫、C1～6烷基、C3～7環烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二價基團-R3-R4- 其中R5a、R5b、R5c和R5d相互獨立地為氫、C1～6烷基或芳基；以及芳基為苯基或者被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，上述取代基相互獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，或式VI的化合物， 其N-氧化物、立體化學異構形式及可藥用酸加成鹽，其中A和B在一起形成下式的二價基團-N＝CH-(a)；-CH＝N-(b)；-CH2-CH2-(c)；-CH＝CH- (d)；-C(＝O)-CH2- (e)；-CH2-C(＝O)- (f)；在式(a)和(b)的二價基團中，氫原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二價基團中，一個或兩個氫原子可以被C1～6烷基取代；R1為氫、C1～6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1～8烷基；C3～6環烷基；或者被羥基、氧代、C3～6環烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het為雜環，選自吡啶；被一個或兩個取代基取代的吡啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氮基或芳基；嘧啶；被一個或兩個取代基取代的嘧啶，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一個或兩個取代基取代的三唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一個或兩個取代基取代的噻二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；被一個或兩個取代基取代的噁二唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一個或兩個取代基取代的咪唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一個或兩個取代基取代的噻唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一個或兩個取代基取代的噁唑，上述取代基選自C1～6烷基、羥基、C1～6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1～6烷基)氨基；芳基為苯基或被C1～6烷基或鹵素取代的苯基，且雜環基“Het”通過碳原子與硫原子鍵合。
2.權利要求1的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物為與醋酸乙烯酯的共聚物。
3.權利要求1或2的粒子，還含有表面活性劑。
4.權利要求3的粒子，其中表面活性劑為PEG-n-氫化蓖麻油。
5.權利要求1～3任一項的粒子，其中表面活性劑為低分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.權利要求1～3任一項的粒子，還含有其量至多為5重量％的檸檬酸。
7.權利要求1～6任一項的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量為劑型總重量的40～70重量％。
8.權利要求7的粒子，其中N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物的用量為50～65重量％。
9.權利要求1～8任一項的粒子，其中控制釋放為藥物的即時釋放。
10.權利要求1～8任一項的粒子，其中控制釋放為持續釋放。
11.權利要求10的粒子，還含有其量為5～10重量％的羥丙基甲基纖維素。
12.權利要求1～11任一項的粒子，通過以熔體形式形成組分的均勻混合物，將該混合物擠出并將擠出物成型而獲得。
13.權利要求1～11任一項的粒子，含有選自下述的化合物4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其N-氧化物、可藥用加成鹽或其立體化學異構形式。
14.藥物劑型，該劑型含有上述任一項權利要求的粒子。
15.權利要求13的藥物劑型，還含有一種或多種可藥用賦形劑。
全文摘要
本發明公開了速率控制的粒子,該粒子含有作為固體分散體的式(I)化合物。
文檔編號A61K47/38GK1376148SQ00813263
公開日2002年10月23日 申請日期2000年9月19日 優先權日1999年9月24日
發明者T·漢特克, B·雷伯克, J·羅森波格, J·布艾恩芭克 申請人:阿伯特有限及兩合公司