專利名稱：作為flt3受體酪氨酸激酶活性抑制劑的星形孢菌素衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI和VII的星形孢菌素衍生物(在下文中“星形孢菌素衍生物”)在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病，尤其是用于治愈和/或預防性治療白血病和脊髓發育不良綜合征的藥物中的應用，以及治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法。
本發明涉及式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽或它們的氫化衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用， 或 其中R1和R2彼此獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此獨立地是從0至4的數字并且包括0和4；R5是氫、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團或具有最多30個碳原子的酰基；
X代表2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或氫和低級烷氧基；Q和Q’各自獨立地是可藥用的有機骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
這里所用的術語“有機骨架”指的是藥理學上可接受的有機化學結構，例如但不限于烴基或酰基Ac，這些基團優選具有最多30個碳原子。烴基是優選具有最多總共有30個碳原子，尤其是18個碳原子的無環(脂族)、碳環或碳環-無環烴基，其可以是飽和或不飽和的、未取代或取代的。其在無環和/或環狀部分還可以包含替代一、二或多個碳原子的相同或不同的雜原子，尤其是例如氧、硫和氮；在環狀部分的情況中，其指的是雜環基或雜環-無環基團。
不飽和的基團是那些包含一個或多個，尤其是共軛和/或被孤立重鍵(雙和/或三鍵)的基團。術語“環狀基團”還包括芳族基團，例如那些其中至少一個6元碳環或一個5-至8元雜環包含最大數目的非-累積雙鍵的基團。其中至少一個環是6元芳族環(即苯環)形式的碳環基團被稱為芳基。無環的未取代的烴基尤其是指直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。在相應的不飽和基團中，雙鍵尤其是位于該自由價α-位以遠的位置上。
碳環的烴基尤其是單-、二-或多環的環烷基、環烯基或環二烯基或相應的芳基。優選的是具有最多14個，尤其是12個環碳原子并具有3-至8元，優選5-至7元，尤其是6-元環的基團；它們還可以帶有一個或多個，例如兩個無環基團，例如上述的那些基團，并且尤其是低級烷基或其它碳環基團。碳環-無環基團是那些帶有一個或多個上述的碳環、任選是芳族的基團的無環基團、尤其是具有最多10個碳原子，優選最多6個碳原子的無環基團，尤其是例如甲基、乙基或乙烯基。可提及的尤其是環烷基-低級烷基和芳基-低級烷基，以及其在環和/或鏈中為不飽和的類似物，它們在鏈的末端碳原子上攜帶著環。
無環(脂族)基團或碳環基團之間的連接基團可以非限制性地選自直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基、醚化或酯化的羥基、氨基、-O-、-S-、羰基、碳酰二氧基、-NO-、-SO-、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
本發明特別是涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用，其中(II)是化合物(I)部分氫化的衍生物， 或
其中R1和R2彼此獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此獨立地是從0至4的數字并且包括0和4；n’和m’彼此獨立地是從0至4的數字并且包括0和4；R3、R4、R8和R10彼此獨立地是氫、-O-、具有最多30個碳原子的酰基、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團、具有最多30個碳原子的酰基，其中風也可以不存在；或如果R3是具有最多30個碳原子的酰基，則R4不是酰基；p在R4不存的情況中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基團中的一種的情況中是1；R5是氫、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團或具有最多30個碳原子的酰基；R7、R6和R9是酰基或-(低級烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基，羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X代表2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或氫和低級烷氧基；Z代表氫或低級烷基；并且環A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子所代替，并且環B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子所代替，并且環A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環A和環B中的所有四個波浪鍵都不存在并被總共8個氫原子所代替。
上文和下文中所用的常規術語優選具有下面的含義前綴“低級”表示相關基團優選具有最多7個碳原子并且包括7個碳原子在內，尤其是具有最多4個碳原子并且包括4個碳原子在內。
低級烷基尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且還包括戊基、己基或庚基。
未取代的或取代的烷基優選是C1-C20烷基，尤其是低級烷基，有代表性的基團有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被鹵素如氟、氯、溴或碘、C6-C14芳基如苯基或萘基、羥基、醚化的羥基如低級烷氧基、苯基-低級烷氧基或苯氧基、酯化的羥基如低級烷酰氧基或苯甲酰氧基、氨基、單-或二取代的氨基如低級烷基氨基、低級烷酰基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、取代的巰基如低級烷硫基、羧基、酯化的羧基如低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基如N-低級烷基氨基甲酰基或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基、磺基、取代的磺基如低級鏈烷磺酰基或低級烷氧基磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基如N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺酰基所取代。
鹵素優選是氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
醚化的羥基尤其是低級烷氧基、C6-C14芳氧基如苯氧基或C6-C14芳基-低級烷氧基如芐氧基。
酯化的羥基優選是低級烷酰氧基或C6-C14芳基羰基氧基如苯甲酰氧基。
單-或二取代的氨基尤其是被低級烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級烷基、低級烷酰基或C6-C12芳基羰基所單取代或二取代的氨基。
取代的巰基尤其是低級烷硫基、C6-C14芳硫基、C6-C14芳基-低級烷硫基、低級烷酰硫基或C6-C14芳基-低級烷酰硫基。
酯化的羧基尤其是低級烷氧基羰基、C6-C14芳基-低級烷氧基羰基或C6-C14芳氧基羰基。
N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其是被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基甲酰基。
取代的磺酰基尤其是C6-C14芳基磺酰基，如甲苯磺酰基、C6-C14芳基-低級鏈烷磺酰基或低級鏈烷磺酰基。
N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基尤其是被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基N-單取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。
C6-C14芳基是在環系中具有6至14個碳原子的芳基，如苯基、萘基、芴基或茚基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被鹵素如氟、氯、溴或碘、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷酰基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基氨基甲酰基、磺基、低級鏈烷磺酰基、低級烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺酰基所取代。
指數n和m各自優選是1、2或尤其是0。一般而言，尤其優選其中n和m各自是0(零)的式I化合物。
具有最多29個碳原子的脂族烴基R3、R4、R8或R10可以被無環取代基所取代并且優選具有最多18個，尤其是最多12個碳原子，并且通常具有不超過7個碳原子，它們可以是飽和或不飽和的并且尤其是未取代的或被無環取代基所取代的直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且還包括正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基有例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基有例如1-戊-2，4-二烯基；低級炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相應的不飽和基團中，雙鍵尤其是位于該自由價的α-位以遠的位置上。取代基尤其是下文所定義的作為R0的取代基的酰基，優選是游離或酯化的羧基，如羧基或低級烷氧基羰基、氰基或二-低級烷基氨基。
各自具有最多29個碳原子的碳環或碳環-脂族基團R3、R4、R8或R10尤其是可以以未取代的形式或被下文所提到的作為R0取代基的基團所取代的形式存在的芳族、脂環族、脂環族-脂族或芳族-脂族基團。芳族基團(芳基)R3或R4最優選是苯基，也優選萘基，如1-或2-萘基、聯苯基，如尤其是4-聯苯基，并且也可以是蒽基、芴基和薁基、以及其具有一個或多個飽和環的芳族類似物，其可以以未取代的形式存在或者可以被下文中提到的作為R0的取代基的基團所取代。優選的芳族-脂族基團是芳基-低級烷基-和芳基-低級鏈烯基，例如具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基，以及肉桂基，并且還有1-或2-萘基甲基。帶有無環基團的芳基有例如低級烷基，可特別提及的有鄰-、間-和對-甲苯基和具有位于各種位置的甲基的二甲苯基。
具有最多29個碳原子的脂環族基團R3、R4、R8或R10尤其是取代或優選是未取代的單-、二-或多環的環烷基-、環烯基-或環二烯基。優選具有最多14個，尤其是12個環碳原子和3至8元，優選5至7元，并且尤其是6元環的基團，其還可以帶有一個或多個例如兩個脂族烴基，例如上述那些基團，尤其是低級烷基，或其它脂環族基團。優選的取代基是下文關于R0所提到的無環取代基。
具有最多29個碳原子的脂環族-脂族基團R3、R4、R8或R10是其中無環基團帶有一個或多個上文所定義的脂環族基團的基團，所說的無環基團尤其是具有最多7個，優選最多4個碳原子的基團，尤其是例如甲基、乙基和乙烯基。可特別提及的有環烷基-低級烷基以及其在環和/或鏈中不飽和但不是芳族基團的類似物，其在鏈的末端碳原子上攜帶著環。優選的取代基是下文關于R0所提到的無環取代基。
各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環基團R3、R4、R8或R10尤其是單環的，但也可以是二-或多環的具有芳族特性的、氮雜-、硫雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三氮雜-或四氮雜環狀基團，以及相應的部分或尤其是完全飽和的這種類型的基團，如果需要的話，這些基團還可以帶有無環、碳環或雜環基團和/或可被官能團單-、二-或多取代，所說官能團優選是上面所定義的作為脂族烴基的取代基的那些基團。其更優選是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的單環基團，如2-氮丙啶基，并且尤其是該類型的芳族基團，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氮、硫或氧原子的類似的二環基團有例如吲哚基，代表性地為2-或3-吲哚基、喹啉基，代表性地為2-或4-喹啉基、異喹啉基，代表性地為3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，代表性地為2-苯并呋喃基、色烯基，代表性地為3-色烯基或苯并噻吩基，代表性地為2-或3-苯并噻吩基；優選的含有多個雜原子的單環和二環基團有例如咪唑基，代表性地為2-或4-咪唑基、嘧啶基，代表性地為2-或4-嘧啶基，噁唑基，代表性地為2-噁唑基、異噁唑基，代表性地為3-異噁唑基或噻唑基，代表性地為2-噻唑基、以及苯并咪唑基，代表性地為2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，代表性地為2-苯并噁唑基或喹唑啉基，代表性地為2-喹唑啉基。還包括適合的部分或尤其是完全飽和的類似基團，如2-四氫呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基和N-單-或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基。這些基團還可以帶有一個或多個無環、碳環或雜環基團，尤其是上述的那些基團。該雜環基團R3或R4的自由價必須源自其碳原子之一。雜環可以是未取代的或被一個或多個、優選被一個或兩個下面所舉出的R0的取代基所取代。
雜環-脂族基團R3、R4、R8或R10尤其是低級烷基，尤其是具有最多7個，優選具有最多4個碳原子的基團，例如上述那些基團，其帶有一、二或多個雜環基團，例如在前一段中所舉出的那些基團，該雜環也可以通過它的一個氮原子連接到該脂族鏈上。優選的雜環-脂族基團R1有例如咪唑-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。雜環可以是未取代的或被一個或多個，優選被一個或兩個下文所舉出的R0的取代基所取代。
各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多10個雜原子的雜脂族基團R3、R4、R8或R10是一種脂族基團，其中，有一、二或多個碳原子被相同或不同的雜原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替。尤其優選的雜脂族基團R1的排列采取氧雜烷基的形式，其中，優選是在直鏈烷基中的一個或多個碳原子被氧原子所代替，氧原子優選彼此之間間隔數個(尤其是2個)碳原子，從而形成一種重復的基團，如果需要的話，是多個重復基團(O-CH2-CH2-)q，其中q＝1至7。
除酰基之外，尤其優選的R3、R4、R8或R10是低級烷基，特別是甲基或乙基；低級烷氧基羰基-低級烷基，尤其是甲氧基羰基甲基或2-(叔丁氧基羰基)乙基；羧基-低級烷基，尤其是羧基甲基或2-羧基乙基；或氰基-低級烷基，尤其是2-氰基乙基。
具有最多30個碳原子的酰基R3、R4、R6、R7、R8、R9或R10得自羧酸(如果需要可以對其進行官能團修飾)、有機磺酸或磷酸，如焦-或正磷酸，如果需要的話可以被酯化。
被稱為Ac1并且得自羧酸的酰基(如果需要的話可以進行官能團修飾)尤其是式Y-C(＝W)-的酰基，其中W是氧、硫或亞氨基并且Y是氫、具有最多29個碳原子的烴基R0、烴氧基R0-O-、氨基或取代的氨基，尤其是式R0HN-或R0R0N-(其中R0基團可以彼此相同或不同)的基團。
烴基R0是各自具有最多20個碳原子，尤其是最多18個碳原子的無環(脂族的)、碳環的或碳環-無環烴基，并且是飽和或不飽和的、未取代或取代的。其在非環和/或環狀部分可以有一、二或多個碳原子被相同或不同的雜原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替；在后一種情況中，其被描述為雜環基或雜環-無環基團。
不飽和基團是那些包含一個或多個，尤其是共軛和/或孤立重鍵(雙或三鍵)的基團。術語環狀基團還包括芳族和具有共軛雙鍵的非-芳族基團，例如其中至少一個6元碳環或5-至8元雜環包含最多數目的非-累積雙鍵的那些基團。其中至少一個環以6元芳環(即苯環)形式存在的碳環基團被定義為芳基。
無環的未取代的烴基R0尤其是直鏈或支鏈的低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈二烯基或低級炔基。低級烷基R0有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有正戊基、異戊基、正己基、異己基和正庚基；低級鏈烯基有例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、2-或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低級鏈二烯基有例如1-戊-2，4-二烯基；低級炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相應的不飽和基團中，雙鍵尤其是位于該自由價α-位以遠的位置上。
碳環烴基R0尤其是單-、二-或多環的環烷基-、環烯基-或環二烯基或相應的芳基。優選的是具有最多14個，尤其是12個環碳原子和3至8元，優選5至7元，并且最優選是6元環的基團，其中所說的環可以帶有一個或多個，例如兩個無環基團，例如上面所舉出的那些基團，尤其是低級烷基或其它碳環基團。碳環-無環基團是其中無環基團，尤其是具有最多7個、優選最多4個碳原子的無環基團，例如甲基、乙基和乙烯基帶有一個或兩個以上定義的碳環基團、如果需要的話可以是芳族基團的那些基團。尤其可提及的有環烷基-低級烷基和芳基-低級烷基，以及其在環和/或鏈中是不飽和的類似物，并且其在鏈的末端碳原子上攜帶著環。
環烷基R0最優選具有3到最多10個、并且包括10個碳原子，并且是例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，以及二環[2，2，2]辛基，2-二環[2，2，1]庚基和金剛烷基，其還可以被1、2或多個例如低級烷基，尤其是甲基所取代；環烯基是例如在1-、2-或3-位帶有雙鍵的上述單環環烷基之一。環烷基-低級烷基或-低級鏈烯基是例如被上面所列舉的環烷基之一所取代的-甲基、-1-或-2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-1-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，優選在直鏈末端被取代的基團。
芳基R0最優選是苯基，還可以是萘基，如1-或2-萘基、聯苯基，例如尤其是4-聯苯基，并且也可以是蒽基、芴基和薁基、以及其具有一個或多個飽和環的芳族類似物。優選的芳基-低級烷基和-低級鏈烯基有例如具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，如例如芐基、苯乙基、1-、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基、以及肉桂基，并且還可以是1-或2-萘基甲基。芳基可以是未取代的或取代的。
包括雜環-無環基團在內的雜環基尤其是具有芳族特性的單環，但也可以是二環或多環的氮雜-、硫雜-、氧雜-、硫氮雜-、氧氮雜-、二氮雜-、三氮雜-或四氮雜環，以及部分或最優選是完全飽和的該類型的相應的雜環基團；如果需要的話，例如在上述碳環或芳基的情況中，這些基團還可以帶有無環、碳環或雜環的基團和/或可以被官能團所單-、二-或多取代。雜環-無環基團中的無環部分具有例如相應的碳環-無環基團中所示的含義。最優選地，它們是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的單環基團，如2-氮丙啶基，并且尤其是這種類型的芳族基團，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的類似的雙環基團有例如吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基或苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；優選的具有多個雜原子的單環和雙環基團有例如咪唑基，有代表性的是2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基或噻唑基，有代表性的是2-噻唑基和苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基或喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基。也包括適宜的部分或尤其是完全飽和的類似基團，如2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，并且還有2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基和N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基。這些基團也可以帶有一個或多個無環、碳環的或雜環的基團，尤其是上述的那些基團。雜環-無環基團尤其是得自含有最多7個，優選最多4個碳原子的無環基團，例如上面所列舉的那些基團的基團，并且可以帶有一、二或多個雜環基團，例如上面所列舉的那些基團，該環也可以通過其氮原子之一與該脂族鏈相連。
正如已經提及的那樣，烴基(包括雜環基)可以被一、二或多個相同或不同的取代基(官能團)所取代；可以考慮下面取代基中的一個或多個低級烷基；游離、醚化和酯化的羥基；羧基和酯化的羧基；巰基-和低級烷硫基-，并且如果需要的話，可以是取代的苯硫基；鹵素原子，有代表性的是氯和氟，但是也可以是溴和碘；鹵素-低級烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基形式存在的氧代基團，其還可以以相應的縮醛或縮酮的形式存在；疊氮基；硝基；氰基；伯、仲并且優選是叔氨基、氨基-低級烷基、單-或二取代的氨基-低級烷基、被常規保護基團(尤其是低級烷氧基羰基，有代表性的是叔丁氧基羰基)保護的伯或仲氨基、低級亞烷二氧基，以及游離或官能團修飾的磺基，有代表性的是以游離或鹽形式存在的氨磺酰基或磺基。該烴基還可以帶有游離形式的或帶有一個或兩個取代基的氨基甲酰基、脲基或胍基，以及氰基。上面所用的“基團”也指單個的基團。
鹵素-低級烷基優選包含1至3個鹵素原子；優選是三氟甲基或氯甲基。
以取代基的形式存在于烴基中的醚化的羥基有例如低級烷氧基，有代表性的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，其還可以被取代，尤其是被下面的基團所取代(i)雜環，該雜環優選含有4至12個環原子，可以是不飽和的或者可以是部分或完全飽和的單環或雙環基團，并且可以包含最多3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基，苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基；和(ii)鹵素原子，例如尤其是在2-位上被單-、二-或多取代，例如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中的那樣，或被(iii)羥基或(iv)低級烷氧基取代，優選單取代，尤其是在2-位被取代，例如在2-甲氧基乙氧基中的那樣。該類醚化的羥基還可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低級烷氧基，例如尤其是芐氧基、二苯甲基氧基和三苯基甲氧基(三苯甲基氧基)，以及雜環氧基，其中所說的雜環優選含有4至12個環原子，可以是不飽和的或部分或完全飽和的單環或雙環，并且可以包含最多3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基；例如尤其是2-或4-四氫吡喃氧基。
本文中，醚化的羥基包括甲硅烷化的羥基，有代表性的是例如三-低級烷基甲硅烷氧基，有代表性的是三甲基甲硅烷氧基和二甲基-叔丁基甲硅烷氧基，或苯基二-低級烷基甲硅烷氧基和低級烷基-二苯基甲硅烷氧基。
以取代基形式存在于烴基中的酯化的羥基有例如低級烷酰氧基。
以取代基形式存在于烴基中的羧基是一種其中的氫原子被上述烴基團之一，優選低級烷基-或苯基-低級烷基所替代的基團；酯化的羧基的實例是低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基，如果需要的話其可以在苯基部分被取代，尤其是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和芐氧基羰基，以及內酯化的羧基。
作為烴基取代基的伯氨基-NH2也可以以被常規保護基團所保護的形式存在。仲氨基帶有一個替代兩個氫原子之一的烴基，優選是未取代的烴基，有代表性的是上面所列舉的烴基之一，尤其是低級烷基，并且其也可以以被保護的形式存在。
以取代基形式存在于烴基中的叔氨基帶有2個不同的或優選是相同的烴基(包括雜環基)，如上述的未取代的烴基，尤其是低級烷基。
優選的氨基是一種式R11(R12)N-的基團，其中R11和R12各自獨立地是氫、未取代的無環C1-C7-烴基(例如尤其是C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)或單環的芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，如果需要的話可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素和/或硝基所取代，并且具有最多10個碳原子，其中包含碳的基團可以通過碳-碳鍵或氧原子、硫原子或氮原子相互連接，并且如果需要的話，該氮原子可以被烴基所取代。在該類情況中，其與氨基的氮原子形成一個含氮的雜環。下面是尤其優選的二取代氨基的實例二-低級烷基氨基，有代表性的是二甲基氨基或二乙基氨基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-低級烷基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基和哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，以及二苯基氨基和二芐基氨基，如果需要的話其可以被取代，尤其是在苯基部分被取代，例如被低級-烷基、低級-烷氧基、鹵素和/或硝基所取代；被保護的基團尤其是低級烷氧基羰基氨基，有代表性的是叔丁氧基羰基氨基、苯基-低級烷氧基羰基氨基，有代表性的是4-甲氧基芐氧基羰基氨基和9-芴基甲氧基羰基氨基。
氨基-低級烷基最優選是在該低級烷基鏈的1-位被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基。
單-或二取代的氨基-低級烷基是被一或兩個基團所取代的氨基-低級烷基，其中氨基-低級烷基最優選是在該低級烷基鏈的1-位上被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基；這里的氨基取代基優選(如果兩個取代基彼此獨立地存在于各氨基中)選自低級烷基，如尤其是甲基、乙基或正丙基、羥基-低級烷基，有代表性的是2-羥基乙基、C3-C8環烷基，尤其是環己基、氨基-低級烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基、N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基-低級烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基。
二取代的氨基-低級烷基還可以是通過氮原子(優選在1-位上)與低級烷基相結合并且具有0至2個，尤其是0或1個選自氧、氮和硫的其它雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜環基，其是未取代或取代的，尤其是被一或兩個選自低級烷基、尤其是甲基，以及氧代基團的基團所取代。這里優選的是吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4-低級烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑水1-基(1-咪唑基)、嗎啉-4-基(4-嗎啉基)，或硫代嗎啉-4-基、S-氧代-硫代嗎啉-4-基或S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基。
低級亞烷基二氧基尤其是亞甲二氧基。
帶有一或兩個取代基的氨基甲酰基尤其是在氮上被一或兩個基團所取代的氨基羰基(氨基甲酰基)；這里的氨基取代基優選是(如果2個取代基彼此獨立地存在于各氨基中)選自低級烷基，例如尤其是甲基、乙基或正丙基、羥基-低級烷基，有代表性的是2-羥基乙基、C3-C8環烷基，尤其是環己基、氨基-低級烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基、N-單-或N，N-二(低級烷基)-氨基-低級烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；在氨基甲酰基中的二取代的氨基還可以是含有一個結合氮原子和0至2個，尤其是0或1個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5或6元飽和或不飽和的雜環，其是未取代或取代的，尤其是被一或兩個選自低級烷基、尤其是甲基，以及氧代基團的基團所取代。這里優選的是吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4-低級烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑啉-1-基(1-咪唑基)、嗎啉-4-基(4-嗎啉基)，或硫代嗎啉-4-基、S-氧代-硫代嗎啉-4-基或S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基。
被稱為Ac2的得自有機磺酸的酰基尤其是一種式R0-SO2-的基團，其中R0是如上面一般和特定含義中所定義的烴基，通常優選后者。尤其優選的是低級烷基苯基磺酰基，尤其是4-甲苯磺酰基。
被稱為Ac3的得自磷酸的酰基(如果需要的話可以被酯化)尤其是一種式R0O(R0O)P(＝O)-的基團，其中的基團R0彼此獨立地如上面所示的一般和特定含義中所定義。
上文和下文中所給出的關于取代基的整理后的數據被認為是優選的。
本發明優選的化合物有例如其中R0具有下面優選含義的那些化合物低級烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級烷基，其中的氨基未被保護或被常規的氨基保護基所保護——尤其是被低級烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保護——例如氨基甲基、R，S-、R-或優選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級烷氧基羰基-低級烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低級烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)-氧基甲基、嗎啉-4-基-低級烷基，有代表性的是2-(嗎啉-4-基)乙基；苯基；低級烷基苯基，有代表性的是4-甲基苯基；低級烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；鹵代-低級烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-1-基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；嗎啉-4-基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基-甲基)苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級烷基-哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
優選的酰基Ac1是式R0-CO-的羧酸的酰基，其中R0具有以上一般和優選的烴基R0的含義之一。尤其優選的基團R0是低級烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級烷基，其中的氨基未被保護或被常規的氨基保護基團所保護，尤其是被低級烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保護，例如氨基甲基、R，S-、R-或優選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級烷氧基羰基-低級烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；鹵代-低級烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
進一步優選的酰基Ac1得自碳酸的單酯，并且可用式R0-O-CO-表示。低級烷基，尤其是叔丁基是這些衍生物中尤其優選的烴基R0。
另一種優選的酰基Ac1得自碳酸(或者也可以是硫代碳酸)的酰胺，并且可用式R0HN-C(＝W)-或R0R0N-C(＝W)-表示，其中R0彼此獨立地如上面所定義，并且W是硫并且尤其是氧。特別優選其中Ac1是式R0HN-C(＝W)-的基團的化合物，其中W是氧并且R0具有下面的優選含義之一嗎啉-4-基-低級烷基，有代表性的是2-嗎啉-4-基乙基；苯基；低級烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基。
一種優選的式R0-SO2-的酰基Ac2(其中R0是上面一般和特定含義中所定義的烴基)是低級烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺酰基。
如果p是0，則結合R3的氮原子不帶電荷。如果p是1，則R4也必需存在，結合R3和R4的氮原子(季氮)因此帶有正電荷。
關于各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團的定義或關于各自具有最多20個碳原子和最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團或各自具有最多30個碳原子的酰基的定義優選與相應基團R3和R4的定義相匹配。尤其優選的是R5低級烷基，尤其是甲基，或最優選是氫。
Z尤其是低級烷基，最優選是甲基或氫。
如果在環A中用波浪線所表示的兩個鍵不存在，則式I中編號為1、2、3和4的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環B是芳族的(式I中編號為8和9以及10和11的碳原子之間有雙鍵)。如果在環B中用波浪線所表示的兩個鍵不存在，則式I中編號為8、9、10和11的碳原子之間不存在雙鍵(四氫化衍生物)而只有單鍵，而環A是芳族的(式I中編號為1和2以及3和4的碳原子之間有雙鍵)。如果在環A和B中用波浪線所表示的四個鍵都不存在并且被總共8個氫原子所代替，則式I中編號為1、2、3、4、8、9、10和11的碳原子之間沒有雙鍵(八氫化衍生物)而只有單鍵。
就其性質而言，本發明的化合物還可以以可藥用，即生理學上可接受的鹽的形式存在，只要其包含成鹽基團即可。對于分離和純化而言，也可以使用不可藥用的鹽。對于治療應用而言，僅可使用可藥用的鹽，并且優選這些鹽。
因此，含有游離酸性基團例如游離磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以以鹽的形式存在，優選以與成鹽堿性組分形成的生理學上可接受的鹽形式存在。這些鹽主要是金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或適宜的有機胺、尤其是叔-單胺和雜環堿例如三乙基胺、三-(2-羥基乙基)-胺、N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的銨鹽。
具有堿性特征的本發明化合物還可以以加成鹽的形式存在，尤其是以與無機和有機酸形成的酸加成鹽的形式存在，但是也可以是季鹽。因此，例如，含有堿性基團如作為取代基的氨基的化合物可以與普通的酸形成酸加成鹽。適宜的酸有例如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或脂族、脂環族、芳族或雜環羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或對氨基苯磺酸，還有蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸，以及抗壞血酸。
由于游離形式的新化合物(尤其是式I化合物)和其鹽形式及其溶劑化物形式的化合物之間的密切關系，所以只要合適，則上文和下文中任何涉及游離化合物之處都可被理解為也涉及相應的鹽及其溶劑化物，其中所說的鹽包括那些可用作中間體的鹽，例如在該新化合物的純化或鑒定中所用的中間體。
式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI的化合物、尤其是其中R5是氫的化合物，具有有價值的藥理學性質。
在上下文中所提及的基團或化合物中，只要合適，可以用上下文中所述的更具體的定義來替換一般定義。
優選的式I、II、III、IV、V、VI的化合物是其中各符號具有如下含義的化合物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽R1和R2各自獨立地是低級烷基、被鹵素、C6-C14芳基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷酰基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基氨基甲酰基、磺基、低級鏈烷磺酰基、低級烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺酰基所取代的低級烷基；鹵素；低級烷氧基；C6-C14芳氧基；C6-C14芳基-低級烷氧基；低級烷酰氧基；C6-C14芳基羰基氧基；被低級烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基-低級烷基、低級烷酰基或C6-C12芳基羰基所單取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巰基；低級烷硫基；C6-C14芳硫基；C6-C14芳基-低級烷硫基；低級烷酰硫基；C6-C14芳基-低級烷酰硫基；羧基；低級烷氧基羰基、C6-C14芳基-低級烷氧基羰基；C6-C14芳氧基羰基；氨基甲酰基；被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基所N-單-或N，N-二取代的氨基甲酰基；磺基；C6-C14芳基磺酰基；C6-C14芳基-低級鏈烷磺酰基；低級鏈烷磺酰基；或被低級烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低級烷基所N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基，其中C6-C14芳基是在環系中具有6至12個碳原子的芳基，其可以是未取代的或被鹵素、苯基或萘基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、苯氧基、低級烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷酰基氨基、苯基-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N，N-二-(苯基-低級烷基)氨基、氰基、巰基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級烷基氨基甲酰基、磺基、低級鏈烷磺酰基、低級烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、N-低級烷基氨基磺酰基或N，N-二-低級烷基氨基磺酰基所取代；n和m各自獨立地是0或1或2，優選是0；R3、R4、R8、R10各自獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基，其各自是未取代的或被單取代或多取代，優選被獨立地選自如下基團的取代基所單取代或二取代低級烷基；羥基；低級烷氧基，其可以是未取代的或被(i)具有4至12個環原子的雜環，該雜環可以是不飽和、完全飽和或部分飽和的，可以是單環或二環并且可以包含最多3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且最優選是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基，(ii)鹵素，(iii)羥基或(iv)低級烷氧基所單-、二-或三取代；苯氧基；苯基-低級烷氧基；雜環氧基，其中的雜環是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還可以是噻吩基、例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基，例如尤其是2-或4-四氫吡喃氧基；低級烷酰氧基；羧基；低級烷氧基羰基；苯基-低級烷氧基羰基；巰基；低級烷硫基；苯硫基；鹵素；鹵代-低級烷基；氧代(1-位除外，因為否則將是酰基)；疊氮基；硝基；氰基；氨基；單-低級烷基氨基；二-低級烷基氨基；吡咯烷-1-基；咪唑-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；4-低級烷基哌嗪-1-基；嗎啉-4-基；硫代嗎啉-4-基；未取代或在苯基部分被低級烷基、低級烷氧基、鹵素和/或硝基所取代的二苯基氨基或二芐基氨基；低級烷氧基羰基氨基；未取代或在苯基部分被低級烷基或低級烷氧基所取代的苯基-低級烷氧基羰基氨基；芴基甲氧基羰基氨基；氨基-低級烷基；單取代或二取代的氨基-低級烷基，其中氨基取代基選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-C8環烷基、氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二(-低級烷基)氨基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷-1-基-低級烷基；哌啶-1-基-低級烷基；哌嗪-1-基-低級烷基；4-低級烷基哌嗪-1-基-低級烷基；咪唑-1-基-低級烷基；嗎啉-4-基-低級烷基；硫代嗎啉-4-基-低級烷基；S-氧代-硫代嗎啉-4-基-低級烷基；S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基-低級烷基；低級亞烷基二氧基；氨磺酰基；磺基；氨基甲酰基；脲基；胍基；氰基；氨基羰基(氨基甲酰基)和氨基羰基氧基，其在氮上被一或兩個基團所取代，其中氨基取代基彼此獨立地選自低級烷基、羥基-低級烷基、C3-C8環烷基、氨基-低級烷基、N-單-或N，N-二(-低級烷基)氨基-低級烷基、氨基、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基和N-單-或N，N-二-(羥基-低級烷基)氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；哌嗪-1-基羰基；4-低級烷基哌嗪-1-基羰基；咪唑啉-1-基羰基；嗎啉-4-基羰基；硫代嗎啉-4-基羰基；S-氧代-硫代嗎啉-4-基羰基；和S，S-二氧代硫代嗎啉-4-基；苯基、萘基、具有末端苯基的苯基-低級烷基或苯基-低級鏈烯基，其是未取代的或被上面所述的作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基的基團所單取代或二取代；或雜環基-低級烷基，其中的雜環基是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在廣義上還包括噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、異喹啉基，有代表性的是3-或5-異喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、異噁唑基，有代表性的是3-異噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基、2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基、2-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-或3-嗎啉基、2-或3-硫代嗎啉基、2-哌嗪基或N，N′-二-低級烷基-2-哌嗪基，其中各基團是未取代的或被上面所述的作為低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈二烯基的取代基的基團所取代；或式Y-C(＝W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氫、R0、R0-O-、R0HN-或R0R0N-(其中基團R0可以相同或不同)，或式R0-SO2-的酰基，而對于式II的化合物而言R4也可以不存在；或對于式II的化合物而言R4不存在，對于式I的化合物而言R4是氫或CH3，并且R3是式Y-C(＝W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氫、R0、R0-O-、R0HN-或R0R0N-(其中基團R0可以相同或不同)，或是式R0-SO2-的酰基，其中在所說基團中的R0具有下面的含義取代或未取代的低級烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級烷基羥基-低級烷基，其中所說的氨基未被保護或被常規的保護基團--尤其是被低級烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基--所保護，例如氨基甲基、R，S-、R-或優選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低級烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低級烷氧基羰基-低級烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低級烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；嗎啉-4-基-低級烷基，有代表性的是2-(嗎啉-4-基)乙基；苯基；低級烷基苯基，有代表性的是4-甲基苯基；低級烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；鹵代-低級烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-1-基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；嗎啉-4-基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基甲基)苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、嗎啉-4-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
如果R4不存在則p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述(關于式II化合物的)基團之一則p是1；R5是氫或低級烷基，尤其是氫，X代表2個氫原子、O或1個氫原子和羥基；或代表1個氫原子和低級烷氧基；Z是氫或尤其是低級烷基，最優選是甲基；并且對于式II的化合物而言，優選環A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子所代替，并且在環B中的兩個波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子所代替，并且在環A中的兩個波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環A和環B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氫原子所代替。
特別優選如下式I化合物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽，其中
m和n均是0；R3和R4彼此獨立地是氫、未取代或被彼此獨立地選自羧基；低級烷氧基羰基和氰基的基團單-或二取代、尤其是被單取代的低級烷基；或R4是氫或-CH3，并且R3如上所定義或優選R3是，式R0-CO的酰基，其中R0是低級烷基；氨基-低級烷基，其中所說的氨基以未被保護的形式存在或被低級烷氧基羰基所保護；四氫吡喃氧基-低級烷基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基；羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基；鹵代-低級烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基；或是式R0-O-CO-的酰基，其中R0是低級烷基；或是式R0HN-C(＝W)-的酰基，其中W是氧并且R0具有下面的含義嗎啉-4-基-低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羧基苯基或低級烷氧基羰基-苯基；或R3是低級烷基苯基磺酰基，特別是4-甲苯磺酰基；優選的R3基團的其它特定實例如下面關于優選的式II化合物所述，R5是氫或低級烷基，尤其是氫，X代表2個氫原子或代表O；Z是甲基或氫。
特別優選如下式II化合物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽，其中m和n均是0；R3和R4彼此獨立地是氫、未取代或被彼此獨立地選自羧基；低級烷氧基羰基和氰基的基團所單-或二取代，尤其是被單取代的低級烷基；而R4也可以不存在；
或R4不存在，并且R3為式R0-CO的酰基，其中R0是低級烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低級烷基，其中的氨基未被保護或被低級烷氧基羰基，有代表性的是叔-低級烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基所保護，例如氨基甲基、R，S-、R-或優選的S-1-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或優選的S-1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；四氫吡喃氧基-低級烷基，有代表性的是4-(四氫吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-甲氧基-或4-乙氧基羰基苯基；鹵代-低級烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級烷基苯基，有代表性的是4-嗎啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基；或是式R0-O-CO-的酰基，其中R0是低級烷基；或是式R0HN-C(＝W)-的酰基，其中W是氧并且R0具有下面優選的含義嗎啉-4-基-低級烷基，有代表性的是2-嗎啉-4-基乙基、苯基、低級烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基、羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低級烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；或是低級烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺酰基；如果R4不存在則p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述基團之一則p是1；R5是氫或低級烷基，尤其是氫，X代表2個氫原子或代表O；
Z是甲基或氫；并且優選環A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子所代替，并且在環B中的兩個波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子所代替，并且在環A中的兩個波浪線與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環A和環B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氫原子所代替。
最優選的式II化合物選自8，9，10，11-四氫星形孢菌素；N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-乙基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-羧基甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對苯二酰基甲酯-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-對苯二酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基哌嗪基羰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-苯甲酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N，N-二甲基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素碘化物；N-BOC-甘氨酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-甘氨酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；
N-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-L-丙氨酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-L-丙氨酰基-1，2，3，4-四氫星形孢菌素鹽酸鹽；N-甲基-1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-(4-羧基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(4-乙基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-[2-(1-嗎啉-4-基)乙基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-(N-[4-甲氧基苯基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基星形孢菌素；N-BOC-1，2，3，4-四氫-6-甲基-7-氧代-星形孢菌素；1，2，3，4，8，9，10，11-八氫星形孢菌素；或如果存在至少一種成鹽基團時它們的可藥用鹽。
更優選的是被稱為1，2，3，4-四氫-星形孢菌素的化合物或其鹽(特別是可藥用鹽)(在這里，式I中的m和n是0，R3是氫，如果不存在鹽則R4不存在(p＝0)，或如果存在鹽則R4是氫(p＝1)，R5是氫，環A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子所代替，并且環B中用波浪線表示的兩個鍵分別與平行的鍵一起表示雙鍵，X代表2個氫原子，并且Z是甲基)。
更優選的是如下式A的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-(LY333531)B)X＝O；R1、R2、R5＝H；Q＝-(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2-
C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H； (MLR52；CAS＝155416-34-5)。
最優選如下式I的化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(星形孢菌素)B)X＝(R)或(S)異構體形式的1個氫和1個羥基；R1、R2、R3、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3(UCN-01和UCN-02)C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；R3＝苯甲酰基；Z＝CH3(CGP41251或PKC412或MIDOSTAURIN)D)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；R4＝乙氧基羰基；Z＝CH3(NA382；CAS＝143086-33-3)E)X＝1個氫和1個羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自-(CH2)2OH；-CH2CH(OH)CH2OH；-CO(CH2)2CO2Na；-(CH2)3CO2H；-COCH2N(CH3)2； F)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基氧基)-丙酰基；N-
；N-
；N-[2-(四氫吡喃-4-基氧基)-乙酰基]G)X＝O；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]H)X＝1個氫原子和1個羥基；R1、R2、R5＝H；R3＝CH3；Z＝CH3；并且R4選自N-
；N-[2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]。
縮寫“CAS”指的是化學文摘(CHEMICAL ABSTRACTS)登錄號。
在以本申請人的名義申請的于1988年12月21日公開的歐洲專利EP0296110以及在1992年3月3日公開的美國專利US 5,093,330和日本專利號JP 2708047中覆蓋并具體描述了最優選的式I化合物例如MIDOSTAURIN[國際非專利名]。在以本申請人的名義申請的都是在1995年12月7日公開的專利申請WO 95/32974和WO 95/32967中覆蓋并描述了其它優選的化合物。這些文件中所描述的所有化合物都在這里被引入本申請作為參考。
最優選的是如下式III的化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R6＝CH3；R7＝甲氧基羰基；Z＝H(2-甲基K252a)B)X＝2個氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧基羰基；Z＝H(K-252a)C)X＝2個氫原子；R1、R2、R5、R6＝H；R7＝甲氧基羰基；Z＝CH3(KT-5720)。
最優選的是如下式IV的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NMe2；R8＝CH3；m’＝n’＝2B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R9＝CH2-NH2；R8＝CH3；m’＝2；n’＝1(Ro-31-8425；CAS＝151342-35-7)。
最優選的是如下式V的化合物，其中A)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-NH2；(Ro-31-7549；CAS＝138516-31)B)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-(CH2)3-S-(C＝NH)-NH2；(Ro-31-8220；CAS＝125314-64-9)C)X＝O；R1、R2、R5＝H；R8＝CH3；R10＝-CH3。
最優選的是如下式VI的化合物，其中A)X＝2個氫原子；R1、R2、R5＝H；R4＝CH3；Z＝CH3；R3選自甲基或(C1-C10)烷基、芳基甲基、C6H2CH2-。
在本領域技術人員公知的許多現有技術文件中對星形孢菌素衍生物及其制造方法進行了具體的描述。
例如，在1995年6月14日公開的歐洲專利0657458、在1994年11月17日公開的歐洲專利0624586、在1992年2月12日公開的歐洲專利0470490、在1989年8月16日公開的歐洲專利0328026、在1990年8月29日公開的歐洲專利0384349以及許多公開物如Barry M.Trost*和Weiping Tang Org.Lett.，3(21)，3409-3411中對式A、B、C、D的化合物及其制備方法進行了描述。
在都是以本申請人的名義申請的于1988年12月21日公開的歐洲專利0296110以及在1992年3月3日公開的美國專利US 5,093,330以及日本專利號JP 2708047中對式I化合物及其制備方法進行了描述。在1994年11月17日公開的歐洲專利0624590中描述了在R4上具有(四氫吡喃-4-基)-乳酰基取代基的式I化合物。在于1993年12月29日公開的歐洲專利0 575 955以及于1987年9月23日公開的歐洲專利0 238 011(UCN-O1)、在1998年7月03日以WO99/02532公開的國際專利申請EP98/04141中對其它化合物進行了描述。
在都是以本申請人的名義申請的于1988年12月21日公開的歐洲專利0 296 110以及于1992年3月3日公開的美國專利US 5,093,330以及日本專利號JP 2 708 047中對式II化合物及其制備方法進行了具體描述。
在要求了于1992年7月24日提交的US專利申請US 920102的優先權的專利申請(即在1997年4月16日公開的歐洲專利號0 768 312、在2000年5月24日公開的EP 1 002 534、在1995年5月10日公開的EP 0 651 754)中對式III化合物及其制備方法進行了具體描述。
在要求了分別在1993年5月10日和1994年2月21日提交的英國專利申請GB 9309602和GB 9403249的優先權的專利申請(即在1994年11月17日公開的歐洲專利0 624 586、在2000年5月24日公開的歐洲專利1002534以及在1995年5月10日公開的歐洲專利0 651 754)中對式IV化合物及其制備方法進行了具體描述。
在要求了分別于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交的英國專利申請GB 8803048、GB8827565、GB 8904161和GB 8928210的優先權的專利申請(即于1989年8月16日公開的歐洲專利0 328 026和于1990年8月29日公開的歐洲專利0 384 349)中對式V化合物及其制備方法進行了具體描述。
在要求了于1991年10月10日提交的US專利申請07/777,395(Con)的優先權的專利申請(即于1993年4月15日公開的國際專利申請WO93/07153)中對式VI化合物及其制備方法進行了具體描述。
在關于星形孢菌素衍生物化合物所具體引證的專利申請或科學出版物中，最終產品、藥物制劑以及權利要求在這里被引入到本申請中作為參考。
由編碼、通用名或商標名所確定的活性物質的結構可以得自標準綱要“默克索引”的現行版本或得自數據庫，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應的內容在這里被引入作為參考。
本發明優選的星形孢菌素衍生物是式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其鹽(在下文中被稱為“式VII的化合物”或MIDOSTAURIN”)。

式VII的化合物也被稱為MIDOSTAURIN[國際非專利名]或PKC412。
MIDOSTAURIN是天然生物堿星形孢菌素的衍生物，在都是以本申請人的名義申請的于1988年12月21日公開的歐洲專利0296110以及于1992年3月3日公開的US 5,093,330和日本專利號JP 2 708 047中對其進行了具體描述。
現已令人吃驚地發現MIDOSTAURIN具有治療特性，該治療特性特別是使其可作為FLT3受體抑制劑并且尤其是可用于治療和預防白血病和脊髓發育不良綜合征。該化合物對FLT3受體激酶表現出出人意料的高效力。
星形孢菌素衍生物例如MIDOSTAURIN開始被鑒定為蛋白激酶C(PKC)抑制劑(Meyer T，Regenass U，Fabbro D等人Int J Cancer 43851-856，1989)。
現已令人吃驚地發現星形孢菌素衍生物具有治療特性，該治療特性特別是使其可作為FLT3受體抑制劑并且尤其是可用于治療和預防白血病和脊髓發育不良綜合征。該化合物對FLT3受體激酶表現出出人意料的高效力。
因此，本發明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于抑制FLT3受體激酶和下游效應(由SH2所介導)的藥物中的應用。
本發明更具體地是涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病，特別是涉及反常的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物中的應用。優選的涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病是白血病和脊髓發育不良綜合征。
本發明更具體地是涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療白血病和脊髓發育不良綜合征的藥物中的應用。最優選是用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的白血病和脊髓發育不良綜合征。
在優選的實施方案中，本發明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征的藥物中的應用。優選是用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
還是在另一個實施方案中，本發明提供了一種治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法，包括給需要該類治療的哺乳動物施用治療有效量的星形孢菌素衍生物或其可藥用的鹽或前體藥物。
本發明優選地提供了一種對患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動物、尤其是人進行治療的方法，其包括給需要進行該類治療的哺乳動物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
本發明還涉及一種方法，其中將治療有效量的式VII的化合物每周向哺乳動物給藥7至4次或在該時期的約100％至約50％的天數內進行給藥，給藥1至6周，然后是1至3周不給藥的時期，將該循環重復1至幾次。
優選地，這種方法被用來治療白血病和脊髓發育不良綜合征。
更優選地，這種方法被用來治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
在另一個實施方案中，本發明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性，特別是反常的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用。
星形孢菌素衍生物具有有用的藥理學性質。具體地講，其在0.01至1.0μM的濃度范圍內具有抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的活性。
可以通過以每天5至300或100至200mg/kg體重的劑量對動物單次口服給藥來證明星形孢菌素衍生物、尤其是式I或II的化合物的體內活性。
因此，星形孢菌素衍生物十分適于治療對于FLT3酪氨酸激酶受體的反常活性的抑制有響應的疾病，例如白血病和脊髓發育不良綜合征。
FLT3是III型受體酪氨酸激酶(RTK)家族中的一員。FLT3(fms-樣酪氨酸激酶)也被稱為FLk-2(胎兒肝激酶2)。
已經證明在包括急性髓細胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓發育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細胞白血病(ALL)在內的成人和兒童白血病以及脊髓發育不良綜合征(MDS)中，FLT3基因均表達異常。
在約35％患有急性髓細胞性白血病(AML)的患者中發現了FLT3受體的活性突變，并且伴有預后不良。最常見的突變涉及近膜區域內的框內復制，同時另外5-10％的患者在天冬酰胺835上具有點突變。這些突變都與FLT3酪氨酸激酶活性的組成型激活有關，并且在不存在配體的情況下產生了增殖和生存信號。已經表明表現出突變形式的受體的患者痊愈的機會下降。因此，有越來越多的證據表明過度活化的(突變的)FLT3激酶活性與人白血病和脊髓發育不良綜合征有關。
這促使申請人尋求新的FLT3受體抑制劑，該抑制劑可在現有的藥物治療幾乎沒有作用的患者中和之前用現有的藥物進行治療和/或干細胞移植治療失敗了的患者中作為可能的治療方法。
這里所用的術語“涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病”包括但不僅限于，包括急性髓細胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓發育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細胞白血病(ALL)在內的白血病和脊髓發育不良綜合征(MDS)。該術語還特別包括由FLT3受體突變所導致的疾病。
白血病一般是由骨髓、淋巴結、脾或血液和免疫系統的其它器官中未成熟造血細胞的DNA的獲得性(非遺傳性的)基因損傷所導致的。其后果為細胞成熟中的加速生長和阻滯，導致被稱為“白血病原始細胞”的細胞累積，這些細胞不具有正常血液細胞的功能；導致無法產生正常的骨髓細胞，造成紅細胞的缺乏(貧血)、血小板和正常白細胞的缺乏。原始血細胞正常情況下是由骨髓產生的并且通常發育成成熟的血細胞，其占所有骨髓細胞的約1％。在白血病的情況中，該原始血細胞不能適當的成熟并在骨髓中積聚。在急性髓細胞性白血病(AML)中，這些細胞被稱為成髓細胞，而在急性淋巴細胞白血病(ALL)中，其被稱為成淋巴細胞。
另一種白血病是MLL(混合血系的白血病)。
術語“伴有三系脊髓發育不良的AML(AML/TMDS)”是指一種不常見的白血病形式，其特征為伴有急性白血病的造血機能不全象、對誘導化療響應差、以及純粹的脊髓發育不良綜合征復發的趨勢。
術語“脊髓發育不良綜合征(MDS)”涉及一組其中骨髓停止了正常功能從而導致了健康血細胞數不足的血液病癥。與其中一種類型的血細胞數大量下降的白血病相比，在MDS中任何并且有時是所有類型的血細胞都受影響。在美國每年至少發生10,000例新病例。被診斷為患有MDS的患者中高達三分之一的患者會發展為急性髓細胞性白血病。為此，該疾病有時被稱為前白血病。脊髓發育不良綜合征有時也被稱為脊髓發育不良脊髓組織生成障礙或缺乏原始血細胞性白血病(oligoblastic leukemia)。當在骨髓中保留大量原始血細胞時，MDS也被稱為緩慢性白血病(smolderingleukemia)。與白血病一樣，脊髓發育不良綜合征是由骨髓中單細胞DNA的遺傳性損傷所導致的。在MDS患者中存在染色體的某些異常。這些異常被稱為易位，其在一條染色體的一部分斷裂時發生并且連接到不同染色體的斷裂部分上。在急性髓細胞性白血病中常常可以發現相同的缺陷。MDS與白血病不同，這是因為患者的所有血細胞都異常并且所有異常都來源于相同的受損干細胞。在白血病患者中，骨髓包含病態和健康血細胞的混合物。
AML和進行性脊髓發育不良綜合征目前是用高劑量的細胞毒性化療藥物如阿糖胞苷和柔紅霉素來進行治療的。這類治療使約70％的患者進入血液學緩解。但是，盡管長期進行化療，但進入緩解期的患者有一半以上以后會復發。幾乎所有開始未進入緩解期的患者或在得到緩解后復發的患者最終都將死于白血病。骨髓移植可以治愈高達50-60％進行了該手術的患者，但是對于患有AML或MDS的所有患者而言僅有約三分之一的患者能接受移植。迫切需要新的有效的藥物來治療用標準治療未能進入緩解的患者、以后復發的患者以及不能進行干細胞移植的患者。此外，可以向標準治療中加入一種有效的新藥，有理由預期其將改善所有患者的誘導化療。
在本說明書中，術語“治療”包括預防性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括對有患該疾病風險或懷疑可能患有該疾病的患者以及患病患者的治療。該術語還包括用于延遲疾病進程的治療。
這里所用的術語“治愈”指的是在治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的進行性事件中的效力。
這里所用的術語“預防”指的是防止涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的發作或復發。
這里所用的術語“延遲進程”指的是給處于所治療疾病的發病前階段或早期的患者施用該活性化合物，在所述患者中例如診斷出有相應疾病的發病前形式或者所述患者處于可能形成相應疾病的情況下、例如藥物治療期間或由事故所導致的情況中。
為了尋求FLT3-靶向的化合物，申請人對一些化合物對兩種不同類型試驗的抑制作用進行了篩選。
-以30μL包含200-1800ng酶蛋白的終體積進行了使用純化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶試驗。在存在或不存在抑制劑的情況下，通過測量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P對活性進行了分析。在該試驗中，MIDOSTAURIN在0.1至1.0mM的范圍內抑制了由Flt-3激酶引起的ATP的γ磷酸根向蛋白底物中的酪氨酸OH上的轉移。
-用基于細胞的試驗來確認突變型FLT3酪氨酸激酶受體的抑制劑。常規技術包括用依賴突變型FLT3來增殖的細胞系和不依賴于突變型FLT3進行增殖的細胞系對可能的抑制劑的作用進行比較。使用表達兩種不同突變的活性FLT3形式的細胞位于受體的近膜區域內的表達FLT3突變型的具有“內部銜接復制”(ITD)的Ba/F3-FLT3-ITD細胞。表達包含將835位上的天冬酰胺轉化成酪氨酸的突變的FLT3受體的Ba/F3-FLT3-D835Y細胞。MIDOSTAURIN以＜10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y細胞。MIDOSTAURIN在高達500nM的濃度下也不能抑制未變異的Ba/F3細胞的生長，并且可以通過添加高濃度的IL-3以提供一種供選擇的存活信號從而逆轉了化合物I對Ba/F3-FLT3-ITD細胞的生長抑制作用。在抑制FLT3-依賴性細胞系增殖所需的濃度下，MIDOSTAURIN并沒有對抗未突變型FLT3受體(活性過度的激酶)的人白血病和淋巴瘤細胞系的細胞毒性，表明該藥物作為一種細胞毒性劑具有出人意料的高選擇性。總的說來，這些結果表明MIDOSTAURIN是一種有效的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制劑，并且對于作為具有突變型FLT3受體的患者的抗白血病劑的試驗而言是一種有希望的候選物。其特別是在0.01至1.0μM的濃度范圍內具有抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的活性。
這種不可預見的性質意味著星形孢菌素衍生物的應用對于制造治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物而言特別有益。這種化合物具有高安全限、高親合力和選擇性。
這種作用在臨床上尤其是與患有白血病，尤其是急性髓細胞性白血病(AML)和脊髓發育不良綜合征(MDS)的患者密切相關。
為了證明星形孢菌素衍生物特別適用于治療白血病或脊髓發育不良綜合征并具有良好的治療窗和其它優點，可以用本領域技術人員公知的方式進行臨床試驗。
用于抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性的星形孢菌素衍生物的精確劑量取決于多種因素，包括所治療的主體、所治療情況的性質和嚴重程度、給藥方式。但是，一般而言，當以1-300mg/kg體重的日劑量，或對于大多數較大的靈長目動物而言以50-5000，優選500-3000mg的日劑量將星形孢菌素衍生物胃腸外或腸內給藥時可以獲得令人滿意的對FLT3受體酪氨酸激酶活性的抑制，其中所說的胃腸外給藥為例如腹膜內、靜脈內、肌內、皮下、瘤內或直腸給藥，其中所說的腸內給藥為例如口服給藥，優選靜脈內或口服給藥，在人的試驗中，推測225mg/天的總劑量是最大耐受劑量(MTD)。優選的靜脈內給藥的日劑量為1-75mg/kg體重，或對于大多數較大的靈長目動物而言，優選的日劑量為50-1500mg。有代表性的靜脈內劑量為20mg/kg，一周3至5次。
最優選地，該星形孢菌素衍生物，尤其是MIDOSTAURIN，是通過諸如微乳、軟凝膠或固體分散體之類的劑型來進行給藥的，其給藥日劑量為最多150mg/天，可以分一、二或三次來進行給藥。
通常開始先使用小劑量，然后逐漸增加劑量直至測得對于進行治療中的主體而言的最優劑量。該劑量的上限受副作用的限制，并且可以通過試驗來測定對于被治療主體而言的劑量上限。
星形孢菌素衍生物可以與一種或多種可藥用載體和任選的一種或多種其它常規藥用助劑聯用并以片劑、膠囊、囊形片等形式腸內給藥例如口服給藥或以可注射無菌溶液或混懸液的形式胃腸外給藥例如腹膜內或靜脈內給藥。腸內和胃腸外組合物可通過常規方法來進行制備。
本發明的輸注溶液優選是無菌的。其易于實現，例如可以通過用無菌過濾膜進行過濾來實現。任何液體形式組合物的無菌配制、小瓶的無菌灌裝和/或將本發明的藥物組合物與適宜的稀釋劑在無菌條件下進行結合對于本領域技術人員而言都是公知的。
可以將星形孢菌素衍生物制備成包含可有效抑制FLT3受體酪氨酸激酶活性量的活性物質的腸內和胃腸外藥物組合物，該類組合物為單位劑型并且該類組合物包含可藥用的載體。
星形孢菌素衍生物可單獨使用或與至少一種用于這些病變的其它藥學活性化合物聯用。這些活性化合物可以在相同的藥物制劑中聯用或可以以聯合制劑“組分包”的形式聯用，在這種意義上來說，該聯用伴侶可以獨立給藥或通過使用具有特定量組分的不同固定組合給藥，即同時或在不同的時間點給藥。組分包的各組分可以例如同時施用或按時間順序錯開施用，即組分包的任一組分在不同的時間點、以相同或不同的時間間隔施用。可以列舉的可與星形孢菌素衍生物聯用的化合物的非限制性實例有細胞毒性化療藥，如阿糖胞苷、柔紅霉素、阿霉素、環磷酰胺、VP-16等。此外，星形孢菌素衍生物還可以與其它信號轉導抑制劑或其它致癌基因-靶向藥物聯用，預期將產生顯著的協同作用。
在均以申請人名義申請的EP 0296110、0657164、0296110、0733372、0711557中對有用組合物的實例進行了描述。
在于1995年6月14日公開的EP 0 654 164中對優選的組合物進行了描述。所描述的藥物組合物包含式I的化合物如MIDOSTAURIN在飽和聚亞烷基二醇甘油酯中的溶液或分散體，其中該二醇甘油酯是一種或多種C8-C18飽和脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物。
下面對該類組合物的制造方法進行描述。
組合物A通過加熱至60攝氏度來使Gelucire 44/14(82份)熔化。向該熔化物中加入粉狀MIDOSTAURIN(18份)。將所得的混合物進行勻化，然后將所得的分散體引入到不同大小的硬明膠膠囊中，從而使一些膠囊包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN劑量。所得的膠囊適于口服。
組合物B通過加熱至60攝氏度來使Gelucire 44/14(86份)熔化。向該熔化物中加入粉狀MIDOSTAURIN(14份)。將該混合物進行勻化，然后將所得的分散體引入到不同大小的硬明膠膠囊中，從而使一些包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN劑量。所得的膠囊適于口服給藥。
可通過商業途徑得自Gattefossé的Gelucire44/14是C8-C18飽和脂肪酸與甘油和分子量約為1500的聚乙二醇的酯的混合物，脂肪酸的組成為4-10％重量的辛酸、3-9％重量的癸酸、40-50％重量的月桂酸、14-24％重量的肉豆蔻酸、4-14％重量的棕櫚酸和5-15％重量的硬脂酸。
Gelucire制劑的優選實例包括Gelucire(44/14)47gMIDOSTAURIN3.0g，被填充到60mL擰蓋的(Twist off)燒瓶中一種軟膠囊的優選實例包含下面的微乳玉米油甘油酯 85.0mg聚乙二醇400 128.25mgCremophor RH 40 213.75mgMIDOSTAURIN 25.0mgDLα生育酚0.5mg無水乙醇 33.9mg共計 486.4mg但是，應當清楚的是其僅是為了進行解釋。
在優選的實施方案中，本發明涉及這里所述的應用或方法，其中式VII化合物有效的日劑量為100至300mg，優選125mg至250mg，最優選為220至230mg，優選225mg。
式VII的化合物最優選一天給藥一次、兩次或三次，每日總劑量為100至300mg。
在一個十分優選的實施方案中，式VII的化合物是一天三次地進行給藥，每日總劑量為220至230mg，優選為225mg，并且每次給藥劑量優選為70至80mg，優選75mg。
還是在另一個實施方案中，本發明涉及一種制品，其包含包裝材料和包含在所述包裝材料中的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用的鹽，其中所述的包裝材料包含標明將所述式(VII)的化合物或所述的可藥用鹽按照特定的劑量方案以50至500mg，優選100至300mg，優選125至250mg，優選220至230mg，最優選225mg的量對患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動物進行給藥以抑制涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病進展的標簽說明。
優選的制品是其中將式VII化合物一天給藥3次，每天一共給藥220至230mg，優選每日225mg，并且優選以每次70至80mg，最優選75mg的劑量藥來治療白血病，尤其是急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征的制品。一種優選的實施方案涉及一種包含含有25mg式VII化合物的軟膠囊的制品。
用下面的藥理學試驗(實施例1至2)對星形孢菌素衍生物治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的功效進行說明。這些實施例舉例說明了本發明，但不以任何方式限定其范圍。
實施例1Flt-3(產生和活性測量)用桿狀病毒供體載體pFbacG01來產生表達人Flt-3細胞質內激酶結構域的氨基酸區氨基酸563-663的重組桿狀病毒。通過PCR由人c-DNA庫(Clontech)擴增用于Flt-3細胞質結構域的編碼序列。通過用BamH1和HindIII進行消化使擴增的DNA片斷和pFbacG01載體對于連接而言可相容。這些DNA片斷的連接產生了桿狀病毒供體質粒Flt-3(1.1)。病毒的產生、蛋白在Sf9細胞中的表達和GST-融合蛋白的純化的進行如下(Bac-to Bac GST-融合載體的產生)；分別由pAcG1、pAcG2T和pAcG3X來產生pFbacG01、pFbacGST2T和pFbacGSTx3 Bac-to-BacTM供體載體，其可促進GST-融合蛋白的表達并且可以被凝血酶(pFbacGT2)或因子Xa(pFbacGT2)裂解，而pFbacG01沒有表達蛋白水解的裂解部位。這些是在實驗室內通過用EcoRV和EcoRI限制性酶切相關的PharMingen桿狀病毒供體載體來分離包含具有C-末端蛋白酶和限制性位點的GST基因的DNA片斷而產生的。將該EcoRV/EcoRI片斷連接到已經用BamHI進行了限制消化的pFastBac1載體中，通過Klenow反應進行平端處理并隨后用EcoRI對其進行消化以產生一種平端的/EcoRI載體。
(病毒的產生)；將包含激酶結構域的轉移載體轉染到DH10Bac細胞系(GIBCO)中并將其接種到選擇性瓊脂板上。沒有將融合序列插入到病毒基因組(被細菌所攜帶)中的菌落呈藍色。挑選單個的白色菌落并用標準的質粒純化方法將病毒DNA(桿粒)從細菌中分離出來。然后將Sf9細胞或Sf21細胞在帶有病毒DNA的25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑進行轉染。
(在Sf9細胞中小規模蛋白表達的測定)；從進行了轉染的細胞培養物中收集包含病毒的介質并將其用于感染以增加其滴度。將在兩個感染循環后所獲得的包含病毒的介質用于大規模蛋白表達。對于大規模蛋白表達而言，以5×107個細胞/板的量對100cm2的圓形組織培養板進行接種并將其用1mL包含病毒的介質(約5MOIs)進行感染。在3天后，將細胞從板上刮下來并將其在500rpm下離心5分鐘。將得自10-20,100cm2板的細胞團重新混懸于50mL冰冷的溶胞緩沖液(25mMTris-HCl，pH7.5，2mMEDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mMP MSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘，然后將其在5000rpms下離心20分鐘。
(GST-靶向蛋白的純化)；將進行了離心的細胞溶解物負載到2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上并將其用10mL 25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗滌3次。然后用25mM Tris-HCl，pH 7.5、10mM還原的谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油將GST-標記的蛋白洗脫10次(每次1mL)并將其在-70℃下進行存儲。
以30μL包含200-1800ng酶蛋白(取決于特定活性)、20mM Tris-HCl，pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP、[γ33P]ATP 0.1μCi)的終體積來進行使用純化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶試驗。在存在或不存在抑制劑的情況下，通過測量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P來對活性進行分析。在96-孔板中、在室溫下于下述條件下將該試驗(30μL)進行20分鐘并通過向其中加入20μL 125mM EDTA來終止試驗。隨后，將40μL反應混合物轉移到之前用甲醇浸泡了5分鐘的Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，用水洗滌，然后將其用0.5％H3PO4浸泡5分鐘并將其安裝在具有不連貫的真空源的真空歧管上。在對所有的樣品進行染色后，連接真空并將各孔用200μL 0.5％H3PO4進行洗滌。除去膜并將其在震動器上用1.0％H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌一次。在將其在室溫下干燥后對膜進行計數，在Packard TopCount 96-孔架中進行計數并以10μL/孔的量加入Microscint TM(Packard)。在四個濃度(通常為0.01、0.1、1和10μM)下，通過一式兩份地對各化合物的抑制百分比進行線性回歸分析來計算IC50值。蛋白激酶活性的一個單位被定義為在37℃下每分鐘每mg蛋白由[γ33P] ATP轉移1nmol的33P ATP到底物蛋白中。
在存在或不存在抑制劑的情況下，通過測量由[γ33P]ATP摻入到適宜底物中的33P對該活性進行了分析。在這種試驗中，MIDOSTAURIN在0.1至1.0μM的范圍內抑制了被Flt-3激酶轉移到蛋白底物中酪氨酸的OH上的ATP的γ磷酸根。
實施例2FLT3抑制劑的篩選試驗用基于細胞的試驗來確認突變型FLT3酪氨酸激酶受體的抑制劑。常規技術包括用依賴突變型FLT3來增殖的細胞系和不依賴于突變型FLT3進行增殖的細胞系對可能的抑制劑的作用進行比較。選擇具有不同活性(FLT3+細胞系和FLT3-細胞系間靈敏度的差異高于或等于10倍)的化合物來進行進一步的研究。
用于進行最初篩選的細胞系是被加工用來在用表達適宜FLT3 cDNA的逆轉錄病毒進行感染后表達突變的或過度表達的野生型(無突變的)FLT3的Ba/F3細胞的亞系。母細胞系——Ba/F3依賴于白介素-3進行增殖，并且當缺乏IL-3時，細胞迅速停止增殖并死亡。逆轉錄病毒表達得自逆轉錄病毒LRT的FLT3和得自IRES部位的新基因。在G418中選擇Ba/F3細胞并通過熒光激活的細胞分類術(FACS)來對FLT3的表達進行分析。使用具有兩種不同FLT3突變型的細胞系。一種突變型表達在被外顯子11所編碼的近膜區域中具有14個氨基酸復制——特定的復制是....VDFREYEYDLKWEF....(被稱為，Ba/F3-FLT3-ITD)的FLt-3。第二種突變型具有將835位上的天冬酰胺轉變成酪氨酸的突變點(被稱為Ba/F3-FLT3-D835Y)。兩種突變型都增加Flt-3激酶活性并使其獨立于IL-3。同樣地產生表達野生型FLT3的Ba/F3細胞并用其作為“對照”細胞系。母體(未被感染的)細胞系和野生型“對照”細胞系在增殖方面仍然依賴于白介素-3。表達兩種突變型中的任何一種的細胞在增殖方面都變得不依賴于白介素-3。這些細胞系得自Gary Gilliland，M.D.，Brigham andWomens’Hospital，Boston，MA。用類似的技術來產生表達FLT3的不同連續復制突變型的另外的Ba/F3細胞系。
以50,000個細胞/mL的量在2mL培養物中培養Ba/F3細胞(-對照、-FLT3-ITD或-FLT3-D835Y)，用含有10％胎牛血清的RPMI 1640作為培養基。用于對照細胞(不是突變型-FLT3細胞)的培養基包含10％(V/V)得自作為白介素-3來源的WEHI-3B細胞系的條件培養基。在二甲基亞砜(DMSO)中制備各化合物的10mM的“儲備”溶液。然后將其在含有10％胎牛血清的RPMI中稀釋以產生濃度范圍從1納摩爾至10微摩爾的范圍內的最終藥物濃度。用DMSO進行類似的稀釋以作為載體對照。在加入化合物后24、48和72小時取出細胞的等分試樣并在將其用1％在磷酸鹽緩沖的鹽水中的臺盼藍進行染色后在血細胞計數器小室中手動對其進行計數。
對選擇性地對Ba/F3-FLT3-ITD細胞的毒性比對野生型對照Ba/F3細胞的毒性更高的化合物對抗表達另外的FLT3-突變型的細胞的作用進行了進一步的研究。也是先用FLT3抗體來將FLT3蛋白免疫沉淀，然后使其與各種濃度的活性化合物進行接觸。用十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠將免疫沉淀的蛋白分離出來，將其電泳轉移到紙上，并用磷酸酪氨酸抗體進行免疫染色。這種實驗測定的是化合物是否降低FLT3的“自身磷酰化”，這是該受體的突變形式的特征。
MIDOSTAURIN以＜10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y細胞的增殖，并且在24-72小時內誘導了兩種G1細胞循環的停止和編程性細胞死亡。MIDOSTAURIN在高達500nM的濃度下并不能抑制未轉化的Ba/F3細胞的生長，并且可以通過添加高濃度的IL-3以提供一種供選擇的存活信號從而逆轉MIDOSTAURIN對Ba/F3-FLT3-ITD細胞的生長抑制作用。在抑制FLT3-依賴性細胞系增殖所需的濃度下，MIDOSTAURIN并沒有對抗一些沒有突變型FLT3受體的人白血病和淋巴瘤細胞系的細胞毒性，表明該藥物作為一種細胞毒性劑具有出乎意料的高選擇性。總的說來，這些結果表明MIDOSTAURIN是一種有效的突變型FLT3受體酪氨酸激酶活性的抑制劑并且是一種用于在具有突變型FLT3受體的患者中作為抗白血病劑進行測試的有希望的候選藥物。
在下面的表I中給出了所提及的化合物在1.0微摩爾的濃度下以Flt3激酶活性抑制百分比的形式獲得的生物學數據。
表I
Weisberg E，Boulton C，Kelly LM，Manley P，Fabbro D，Meyer T，Gilliland DG和Griffin JD在期刊Cancer Cell(“小分子酪氨酸激酶抑制劑PKC412對白血病細胞中的突變型FLT3受體的抑制作用”；2002年6月；1(5)433-43)中所公開的數據進一步支持了本發明，其在這里被引入到本申請中作為參考。
權利要求
1.式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽或它們的氫化衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用， 或 其中R1和R2彼此獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此獨立地是從0至4的數字并且包括0和4；R5是氫、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團或具有最多30個碳原子的酰基；X代表2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或氫和低級烷氧基；Q和Q’各自獨立地是可藥用的有機骨架或氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。
2.選自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用， 或 其中R1和R2彼此獨立地是未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此獨立地是從0至4的數字并且包括0和4；n’和m’彼此獨立地是從1至4的數字并且包括1和4；R3、R4、R8和R10彼此獨立地是氫、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團、具有最多30個碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或R3是具有最多30個碳原子的酰基并且R4不是酰基；p在R4不存的情況中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基團中的一種的情況中是1；R5是氫、各自具有最多29個碳原子的脂族、碳環或碳環-脂族基團、各自具有最多20個碳原子并且各自具有最多9個雜原子的雜環或雜環-脂族基團或具有最多30個碳原子的酰基；R7、R6和R9是酰基或-(低級烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、氰基、硝基、巰基、取代的巰基、羧基、羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X代表2個氫原子；1個氫原子和羥基；O；或氫和低級烷氧基；Z代表氫或低級烷基；并且環A中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被4個氫原子所代替，并且環B中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環B中用波浪線表示的兩個鍵不存在并且被總共4個氫原子所代替，并且環A中的兩條波浪線分別與各自平行的鍵一起表示雙鍵；或環A和環B中的所有四個波浪鍵都不存在并且被總共8個氫原子所代替。
3.式I的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一個成鹽基團時它們的鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用， 其中m和n均是0；R3和R4彼此獨立地是氫、未取代或被彼此獨立的選自羧基、低級烷氧基羰基和氰基的基團單-或二取代、尤其是被單取代的低級烷基；或R4是氫或-CH3，并且R3是式Ro-CO的酰基，其中Ro是低級烷基；氨基-低級烷基，其中所說的氨基未被保護或被低級烷氧基羰基所保護；四氫吡喃氧基-低級烷基；苯基；咪唑基-低級烷氧基苯基；羧基苯基；低級烷氧基羰基苯基；鹵素-低級烷基苯基；咪唑-1-基苯基；吡咯烷-1-基-低級烷基苯基；哌嗪-1-基-低級烷基苯基；(4-低級烷基哌嗪-1-基甲基)苯基；嗎啉-4-基-低級烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4-低級烷基哌嗪-1-基)苯基；或是式Ro-O-CO-的酰基，其中Ro是低級烷基；或是式RoHN-C(＝W)-的酰基，其中W是氧并且Ro具有如下含義嗎啉-4-基-低級烷基、苯基、低級烷氧基苯基、羧基苯基或低級烷氧基羰基苯基；或R3是低級烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺酰基；R5是氫或低級烷基；X代表2個氫原子或代表O；Z是甲基或氫。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的應用，其中所說的治療是用于治療白血病和脊髓發育不良綜合征。
5.如權利要求1至3中任意一項所述的應用，其中所說的治療是用于治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
6.一種對患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動物進行治療的方法，包括給需要進行該治療的哺乳動物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的如權利要求1-3中任意一項所定義的星形孢菌素衍生物。
7.如權利要求6所述的方法，其是用于治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
8.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺 或其鹽在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的藥物組合物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其中所說的治療是用于治療白血病和脊髓發育不良綜合征。
10.如權利要求8所述的應用，其中所說的治療是用于治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
11.用于治療白血病的藥物制劑，其包含式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
12.一種對患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動物進行治療的方法，包括給需要進行該治療的哺乳動物施用FLT3受體酪氨酸激酶活性抑制量的如權利要求8所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺。
13.如權利要求12所述的方法，其是用于治療白血病和脊髓發育不良綜合征。
14.如權利要求12所述的方法，其是用于治療急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征。
15.如權利要求8至14中任意一項所述的方法，其中將治療有效量的式VII的化合物一周7至4次地給藥于哺乳動物個體或在該時期約100％至約50％的天數內進行給藥，給藥1至6周，然后是1至3周不給藥的時期，將該循環重復1至數次。
16.如權利要求8至15中任意一項所述的應用或方法，其中式VII化合物的有效日劑量為每日100至300mg，優選220至230mg，最優選為每日225mg。
17.如權利要求8至16中任意一項所述的應用或方法，其中式VII化合物每天給藥一、二或三次，每日總劑量為100至300mg，優選地為220至230mg，最優選為每日225mg。
18.如權利要求8至17中任意一項所述的應用或方法，其中式VII化合物每天給藥三次，每日總劑量為220至230mg，優選地為每日225mg，并且每次給藥的優選劑量為70至80mg，最優選為75mg。
19.一種制品，其包含包裝材料和包含于所述包裝材料中的如權利要求8所定義的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可藥用的鹽，其中所述包裝材料包含標明將所述式(VII)化合物或所述的可藥用鹽按照特定的劑量方案以100至300mg，優選220至230mg，最優選225mg的量對患有涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳動物進行給藥以抑制涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病進展的標簽說明。
20.如權利要求19所述的制品，其中式VII化合物每天3次地進行給藥用來治療白血病，尤其是急性髓細胞性白血病和高風險的脊髓發育不良綜合征，每日的總劑量為220至230mg，優選為每日225mg，并且每次給藥的劑量優選為70至80mg，最優選為75mg。
全文摘要
本發明涉及星形孢菌素衍生物在制備用于治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病、尤其是用于治愈和/或預防性治療白血病和脊髓發育不良綜合征的藥物中的應用以及治療涉及反常的FLT3受體酪氨酸激酶活性的疾病的方法。
文檔編號A61K31/407GK1582150SQ02821891
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月29日 優先權日2001年10月30日
發明者J·D·格里芬, P·W·曼利 申請人:諾瓦提斯公司, 達納-法伯癌癥研究公司