專利名稱：用于陰道干燥的局部激素療法的單位蓋侖制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及局部(基本上是非全身)治療陰道干燥的藥物。
已知有陰道干燥，特別是絕經期婦女陰道干燥的問題交媾困難，會導致泌尿器功能產生問題的泌尿生殖器的萎縮，以及由于菌叢形成不足產生的感染危險。
本發明的一個目的是提供適合非全身治療的藥物，從而區分于激素經口、經皮膚或陰道內給藥的替代的激素療法。
相對比的是，歐洲專利EP-A-0103995和美國專利US-A-5019395揭示了用于一般激素療法的蓋侖制劑，其中組合物含高劑量的活性物質，各自含4wt％-15wt％和0.1wt％-8wt％藥物。
更具體的是，本發明的藥物形式上不同于含高劑量雌激素的陰道給藥的替代激素療法藥物，如陰道霜劑、片劑、或栓劑。這樣的情況有這樣的優點陰道給藥時的全身通道優于口服給藥時的，主要是因為陰道給藥時沒有雌激素的代謝。
相對比的是，本發明旨在提供局部治療方法，以使直接使用天然的雌激素，特別是17β-雌二醇的全身通道最小或為0，從而通過避免某些病人產生的繼發性全身影響，特別是避免子宮內膜增生來減輕局部問題。
人們已提出了該類型的局部治療，例如以陰道圓環的形式，所述的陰道圓環含有雌激素，它能通過環的多孔膜擴散，這樣能在長時期里持續釋放。
但是，通常所有的陰道內用器具，如這類環具有需要有非降解的異體存在于器官內，并需要插入和除去的操作的缺點。
人們也提出了將含有17β-雌二醇的蓋侖制劑以陰道片的形式每天給藥以用作這類的局部治療。這類片劑含有包括諸如纖維素聚合物的賦形劑的基質，所述的纖維素聚合物會吸收陰道內殘留的潮氣以浸潤含活性物質的基質，并隨后逐漸釋放。
但是，由于它們特定的蓋侖形式，這類片劑的劑量必須相對較高才能得到所需的結果，典型的是每片中17β-雌二醇的劑量為25微克(一片相當于一個單位劑量)以得到所需的陰道粘膜在細胞學、組織學和臨床方面的改善。由于劑量相對較高，在臨床研究中某些病人子宮內膜增生，這表明有17β-雌二醇的全身通道具體參見C.Fielding等“在為婦女子宮脫垂陰道手術用雌二醇進行術前治療的隨機雙盲試驗”Maturitas，1992，15，241-149。
本發明的一個目的是提供具有特定蓋侖制劑的上述類型的藥物，它能使17β-雌二醇的劑量減低，以避免全身通道，盡管陰道粘膜對雌激素極其敏感，同時該制劑也能確保令人滿意的營養的效果。
根據本發明，該藥物的特征在于是單位蓋侖制劑，它含有在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素，雌激素含量相當于最多15微克，優選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，一種親水性的形成凝膠的生物粘合劑、一種適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
與陰道分泌物相反，親水的生物粘合劑凝膠和水可分散劑的存在會導致蓋侖制劑乳化，這使活性物質在乳化的賦形劑和所接觸的陰道粘膜之間直接、主動地擴散。親水性凝膠劑的生物粘合性質(或更精確的是粘膜粘合性質)使輕輕流動的乳劑能粘附在粘膜上，這樣保證了長期停滯。
該長期停滯可使用藥次數減少，從而可每天僅使用一次，或使用頻率更少(特別是在維持時期)。
雌激素，優選的是微細化的雌激素可以游離形式或載體形式在蓋侖制劑中存在，特別是在諸如超分子生物載體的毫微(十億分之一)顆粒形式載體中膠囊化。
在第一技術方案中，藥物為膠囊形式，包括含明膠的硬質或軟質的固體外殼和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體，親水性的凝膠形成生物粘合劑，適合于親脂劑的凝膠劑以及水可分散劑的內相。
膠囊可為硬膠囊，或優選的是軟膠囊，即外殼含甘油，優選的是下列情況●親脂劑選自液體甘油三酯；●親水性形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物；●適合于親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅；●水可分散劑選自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物；●內相的組合物是游離或載體化微細化的17β-雌二醇2.5-15微克；羥丙基纖維素120毫克；疏水膠體二氧化硅50毫克-80毫克；聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯400毫克；液體甘油三酯適量到1600毫克。
在另一個技術方案中，藥物為緩釋陰道栓劑，它包括非水性的硬固體或半-軟固體均相，它含有含親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
在此情況下，優選的是●親脂劑選自熔點為約35℃的固體甘油三酯、巴西蠟棕櫚、可可白脫或它們的混合物；●親水性的形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁和它們的混合物；●適合親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅；●水可分散劑選自聚乙二醇和它們的混合物；●組合物是游離或載體化微細化的17β-雌二醇2.5微克到15微克；羥丙基纖維素80毫克；疏水的膠體二氧化硅5毫克-60毫克；聚乙二醇50毫克-200毫克；羧乙烯基酸8毫克；固體甘油三酯適量到1600毫克。
上述的兩種情況的制劑有許多優點●它們的耐受性很好，穩定并為蓋侖制劑所接受；●它們的生物吸附性可最大程度地防止流動；●它們保證載體與活性物質之間相配伍；●它們鼓勵含活性物質的載體與陰道分泌物進行乳化，以提供一些親水特征。
下面將用各種制劑的例子更詳盡地揭示本發明的不同方面。
活性物質的選擇選自17β-雌二醇、它的鹽和它的衍生物的雌激素被選擇作為本發明的藥物。
該組包括具有下列化學結構通式的化合物組
其中R＝H時，化合物是17β-雌二醇，它是由育齡婦女的卵巢產生的天然生理激素，缺乏該物質會產生絕經期病人所經歷的問題。
17β-雌二醇是生理上的雌激素激動劑。它在外陰粘膜中的營養作用已被認同，并已被廣泛地揭示，使用17β-雌二醇使組織學功能和臨床問題有可逆性。雌二醇及其衍生物(鹽)降低了陰道的pH，增加了經陰道的電位差、陰道的分泌物量和局部血流量。
對于婦女，在陰道的上皮已發現了具有雌二醇親和力很高的受體。它們對放射標記的雌激素的親和力接近于算得的子宮肌層中的受體的親和力，但數目較少。這些受體的特征在于對于下列化合物具有遞減的親和力17β-雌二醇＞雌三醇＞雌酮。
但是，雖然已證明17β-雌二醇是單純的激動劑，它的天然代謝物雌三醇的特征屬于部分激動劑性質，甚至有些拮抗性質。對天然的雌激素會產生拮抗作用。
因此用17β-雌二醇治療時在內源性雌激素存在下具有加成作用，但用雌三醇治療具有對內源性雌二醇產生拮抗影響的缺點。此外，由于其固有活性比17β-雌二醇低，已證明雌三醇的活性較差(一些作者通過它的中心受體的分解速度較快來解釋該現象)。由于部分激動劑的活性比完全激動劑的活性更依賴于受體的數目，這兩種雌激素化合物的活性差異由于陰道組織中受體比子宮肌層中的受體少而更為明顯。
總之，由于17β-雌二醇對陰道雌激素受體的親和力高，特別是它們是完全的激動劑活性特征，故選擇天然雌激素比選擇雌三醇能得到更好的局部營養作用。
相同的評論也適用于雌三醇的前體-雌酮和雌二醇合成的衍生物，如雌二醇的二醚氧化物普羅雌烯(promestriene DCI)。
劑量選擇必須選擇劑量以減輕局部問題并防止經陰道的最大程度地吸收。
通過相當于一個單位劑量(每天單次給藥，或更少的頻率給藥)選擇劑量為10微克的17β-雌二醇可達到這些目的。
當17β-雌二醇以該劑量、微細化游離形式存在時，只觀察到輕微的全身通道，給藥后約1小時有簡單血藥濃度峰值；最大的血藥濃度峰值從未超過30pg/ml，但很清楚的是該峰值極為短暫。
若要避免該極小的通道，第一個措施是減少活性物質的用量，典型的劑量為5微克/單位劑量，或甚至為2.5微克/單位劑量。
進一步的可能性是保留相同的賦形劑，并使活性物質被載體化，而不是在賦形劑中呈游離形式。
下面將解釋這類載體化的重要性和載體化的方法。
17β-雌二醇的載體化17β-雌二醇載體化的一個目的是通過更緩慢地釋放17β-雌二醇來消除活性物質的全身通道，這通過降低其最大增幅來“分散”血藥濃度峰值，持久地低于50pg/ml血藥濃度。
載體化也可有利地延長活性物質局部作用的持續時間。
這兩個目的可通過下面所述來達到為了防止任何全身通道，載體必須足以大到不能通過陰道的上皮。其大小為200nm可滿足此標準。當然載體必須與17β-雌二醇配伍，讓它逐漸擴散，它應當與陰道粘膜相容，且必須是有耐受性的。
為了增加作用時間，可選擇靜電交感的生物粘合劑系統。在正常條件下，陰道粘膜是酸性(pH為4)，而在絕經期該pH逐步增加到6左右。因此有利地是提供具有正電荷的載體外圍，它可與粘膜的負電荷相互作用。
應當注意，使粘膜和載體之間交感最大所需的酸性性質在絕經期(pH為6)會降低，但這些低酸性條件足以與載體進行有效的交互作用。
滿足這些不同條件的載體的例子是由毫微顆粒構成(即，顆粒直徑為數十或最多是數百毫微米級別)，如國際專利申請WO-A-89/11271(Centre national de larecherche scientifique)所述的“超分子生物載體”(SMBV)和來自BiovectorTherapeutics S.A.的產品。
這些已知為載體的SMBV含有非液態親水核，通過共價鍵與核心連接的內部脂質體殼以及通過疏水的交互作用與內部脂質體殼連接的外部兩親性的殼。
這些載體可負載活性物質，在本案中17β-雌二醇(它是親脂的)被封在載體中，這樣構成了生物擬態的活性物質運輸器，它類似于諸如脂蛋白的內源性運輸系統。
軟膠囊制劑的例子為了滿足本發明蓋侖制劑的生物粘合概念并最大程度地防止流動，在本例中軟膠囊的內相包括生物相容的親水性形成凝膠生物粘合聚合物，所述的聚合物可最大程度地摻入陰道分泌的水份以增加粘度，從而延長乳化的在原地的保留時間。
通過使用適合該親脂劑的凝膠劑來防止膠囊內相的親脂組份流動。在本例子中，內相中至少一個組份促進在脂肪相中的主要組份的親脂衍生物與陰道分泌物乳化。
內相典型的組成如下游離或載體化的17β-雌二醇2.5-15微克(即，1.5625ppm-9.375ppm)羥丙基纖維素(KlucelHXF)120mg疏水膠體二氧化硅(AerosilR972) 70mg聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(CeljolHE) 400mg液體甘油三酯(Miglyol812)適量到1600mg下面報道的臨床試驗中對于上述指出的單位劑量，使用了極低最終濃度的活性物質，1.5625×10-6到9.375×10-6，特別是6.25×10-6(0.000625％)。
制備時，該內相被引入含有明膠/甘油的相應于軟膠囊結構的外殼體。
提出各種劑量的不同賦形劑。這樣疏水性二氧化硅的劑量范圍為50-80毫克。
也可以改進賦形劑組成。
這樣親水性的形成凝膠生物粘合劑聚合物(羥丙基纖維素)可被其它親水性形成粘合的生物粘合劑組份取代，如羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃蓍膠、瓜耳膠、硅酸鋁或上述組份的兩種或多種混合物。
對于水可分散劑，聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯可被聚乙二醇(PEG)所代替。
緩釋陰道栓劑的處方例在此情況中，藥物包含硬或半軟固體均相，其典型的組成如下游離或載體化的17β-雌二醇 2.5-15微克羥丙基纖維素(KlucelHXF) 80mg疏水膠體二氧化硅(AerosilR972) 40mg聚乙二醇(PEG 400)80mg羧乙烯基酸(Carbopol974 P) 8mg固體甘油三酯(WitespolS 551) 適量到1600mg可以設想加入種種劑量的不同的賦形劑。這樣疏水膠體二氧化硅的劑量范圍為5毫克到60毫克，PEG的劑量范圍為50毫克到200毫克。
也可以改進賦形劑的組份。
這樣WitespolS51可被巴西棕櫚蠟、可可白脫或其它熔點約為35℃的甘油三酯，如Ovucire型的所代替。
親水的形成凝膠的生物粘合劑聚合物(Klucel和Carbopol)可被上述軟膠囊制劑例子中指出的相同替代物所代替。
臨床試驗對六個病人進行下列試驗得到如下結果揭示了下列情況臨床和生物耐受性在試驗條件下，2.5微克、5微克和10微克的本發明上述制劑的軟膠囊的局部和總體臨床耐受性很優良。未報道有不良作用。生物耐受性很優良。未報道有臨床意義的不規則。
藥動學分析從藥動學角度來看，以低劑量(2.5微克和5微克)給藥組的對象、對象的一半以高劑量(10微克)給藥后血漿的雌二醇濃度仍然是不可計量的。在三個其它對象中，在治療不超過30pg/ml后的數個樣品(2或3個)中可測量到高于定量限制的雌二醇量。
對于雌酮，治療后測得的濃度級數一般與治療前測得的相同。當治療后的雌酮量較高時(每組2或3個對象)，最高濃度不超過用2.5微克、5微克和10微克17β-雌二醇治療前測量值的22％(對象號02)、34％(對象號06)和26％(對象號06)。在所有情況下，雌酮濃度不超過30pg/ml。檢查雌酮血漿濃度曲線表明在C最大或SSC和給藥劑量之間沒有比例。
總的結論陰道給予2.5微克、5微克和10微克劑量的17β-雌二醇軟膠囊單劑后，試驗中的6個對象的臨床耐受力都很優良。其生物耐受力也很優良。未報道任何不規則的臨床意義。
從藥動學觀點來看，給予2.5微克和5微克劑量17β-雌二醇膠囊后，陰道對雌二醇的吸收為0。給予10微克劑量17β-雌二醇的膠囊后，六個對象中的三個的雌二醇血藥濃度仍然監測不出。在另外的對象中，一些雌酮的血藥濃度顯示治療后測得的量可與治療前測得的量類比。因此可從該研究中推定陰道對2.5微克到10微克范圍劑量的17β-雌二醇的軟膠囊中的雌二醇吸收基本為0。
特別值得注意的是，大于50pg/ml的峰對某些對象(同上)沒有上述限定的繼發作用。微細化游離形式的17β-雌二醇是完全令人滿意的，不需要以載體化的形式來避免超過50pg/ml的閾值。但是，若需要延長活性物質的作用時間，則可設想載體化的形式。
權利要求
1.一種局部，基本上是非全身性的，治療陰道干燥，特別是絕經期婦女的陰道干燥的藥物，其特征在于為單位蓋侖制劑，它含有在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β-雌二醇及其鹽的天然雌激素，雌激素含量相當于最多15微克，優選地低于10微克的17β-雌二醇的等同單位劑量，親水性的形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
2.根據權利要求1所述的藥物，其中雌激素以其游離形式，較好的是微細化形式存在。
3.根據權利要求1所述的藥物，其中雌激素以其載體化形式，較好的是微細化形式存在。
4.根據權利要求3所述的藥物，其中雌激素通過在毫微顆粒類型的載體中膠囊化來載體化。
5.根據權利要求4所述的藥物，其中雌激素通過在超分子生物載體類型的載體中膠囊化來載體化。
6.根據權利要求1所述的藥物，它為膠囊形式，包括含明膠的硬質或軟質的固體外殼和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體，親水性的凝膠形成生物粘合劑，適合于親脂劑的凝膠劑以及水可分散劑的內相。
7.根據權利要求6所述的藥物，它為軟膠囊，其中外殼含甘油，
8.根據權利要求6所述的藥物，其中親脂劑選自液體甘油三酯。
9.根據權利要求6所述的藥物，其中親水性形成凝膠的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁及其混合物。
10.根據權利要求6所述的藥物，其中適合于親脂劑的凝膠劑是疏水的膠體二氧化硅。
11.根據權利要求6所述的藥物，其中水可分散劑選自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物。
12.根據權利要求6所述的藥物，其中內相的組成是游離或載體化微細化的17β-雌二醇 2.5-15微克羥丙基纖維素 120毫克疏水膠體二氧化硅 50-80毫克聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯400毫克液體甘油三酯 適量到1600毫克
13.根據權利要求1所述的藥物，為緩釋陰道栓劑，它包括非水性的硬固體或半-軟固體均相，它含有具有在溶液或懸浮液中的雌激素的親脂劑、親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
14.根據權利要求13所述的藥物，其中親脂劑選自熔點為約35℃的固體甘油三酯、巴西棕櫚蠟、可可白脫和它們的混合物。
15.根據權利要求13所述的藥物，其中親水性的形成粘合的生物粘合劑選自羧乙烯基酸、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、黃原膠、瓜耳膠、硅酸鋁和它們的混合物。
16.根據權利要求3所述的藥物，其中適合親脂劑的凝聚劑是疏水的膠體二氧化硅。
17.根據權利要求13所述的藥物，其中水可分散劑選自聚氧乙二醇和它們的混合物。
18.根據權利要求13所述的藥物，其中組合物是游離或載體化微細化的17β-雌二醇 2.5微克到15微克羥丙基纖維素 80毫克疏水的膠體二氧化硅5毫克-60毫克聚乙二醇 50毫克-200毫克羧乙烯基酸8毫克固體甘油三酯 適量到1600毫克
全文摘要
一種用于局部,基本上是非全身性的,治療陰道干燥,特別是絕經期婦女的陰道干燥的蓋侖制劑。它包括在親脂劑的溶液或懸浮液中的選自17β－雌二醇及其鹽的天然的,特別是微細化或載體化的雌激素,雌激素含量相當于最多15微克,優選地低于10微克的17β－雌二醇的等同單位劑量,親水性的形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。軟膠囊包括含明膠和甘油的硬或軟的外殼,和含親脂劑、雌激素在溶液或在懸浮液中的非水性液體或半液體,親水性的凝膠形成生物粘合劑,適合于親脂劑的凝膠劑的內相。緩釋陰道栓劑含有非水性的硬固體或半—軟固體均相,它含有具有在溶液或懸浮液中的雌激素的親脂劑、親水形成凝膠的生物粘合劑、適合于親脂劑的凝膠劑和水可分散劑。
文檔編號A61K31/565GK1198665SQ9619740
公開日1998年11月11日 申請日期1996年10月4日 優先權日1995年10月5日
發明者C·梅尼昂 申請人:伊諾托拉實驗室