專利名稱：：黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于植物提取物復(fù)方，具體涉及一種預(yù)防和治療高血脂的中藥提取物復(fù)方制劑。《眾玟不隨著生活水平的提高和人口老齡化，心血管類疾病發(fā)生率越來越高。心血管疾病是二十一世紀威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，是導(dǎo)致全球人類死亡的首要原因，在發(fā)達國家與發(fā)展中國家醫(yī)療費用支出中均為首要疾病負擔(dān)。寧統(tǒng)計，目前全國高血壓患者1.6億人、血脂異常1.6億人。每年主要心血管病的醫(yī)療費用達1301.17億元人民幣。我國每年死于心血管病的人數(shù)達到250-300萬，其中心血管病和腦血管病各占7半。在我國心腦血管疾病己逐漸超過腫瘤和傳染病而成為我國城鄉(xiāng)居民的第一死因(國家衛(wèi)生部心血管病防治研究中心，《中國心血管病報告二OO五》，2006,北京)。降血脂等治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物市場潛力巨大。他汀類藥物是目前世界上治療高血脂等疾病的主流藥物。僅輝瑞公司的"阿托伐他汀"一個產(chǎn)品，每年的銷售額就高達100多億美元。但是，他汀類藥物對部分患者的肝臟有損傷，容易引起肌病；因此，篩選新型的安全高效降血脂藥物一直是調(diào)血脂藥物的研究重點。大量的研究表明，黃連素具有明確的降血脂療^(WeijiaKong，etc.Berberineisanovelcholesterol—loweringdrugworkingthroughauniquemechanismdistinctfromstatins.NatMed，2004,10:1344-1351)。患者以小檗堿(BBR)治療后未出現(xiàn)不良反應(yīng)，BBR還能使患者的肝功能得到改善。黃連的有效成分為黃連生物堿。目前，已經(jīng)從黃連中分離出來的生物堿主要有黃連素(小檗堿)、黃連堿、巴馬丁、藥根堿、甲基黃連堿、木蘭堿等，其中小檗堿含量最高(占6.88%13.64%)，為其主要活性成分；進一步的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿僅占黃連總生物堿的50%左右，而小檗堿、巴馬丁、黃連堿、藥根堿四個生物堿之和占黃連(味連)總生物堿含量的90%左右，基本上可以代表黃連"總生物堿"(鐘國躍等。我國黃連(味連)質(zhì)量評價研究。中國中藥雜志。V30(7):594，2005)。大葶的研究結(jié)果表明，黃連總生物堿的活性顯著優(yōu)于黃連素黃連總生物堿對胃粘膜的保護作用比黃連素更好(李備等。黃連總生物堿對乙醇致大鼠胃黏膜損傷的保護作用及其機制探討。中國中藥雜志，V31(l):51,2006);給小鼠灌喂黃連素單體和含相同量黃連素的黃連原粉后，測定小鼠血漿中黃連素的血藥濃度和血糖濃度的變化，發(fā)現(xiàn)后者小鼠血液中黃連素含量顯著高于前者，而其降糖活性明顯優(yōu)于前者，表明黃連總生物堿具有更好的降血糖作用(申竹芳等。高效薄層熒光光密度法測定生物樣品中的小檗堿含量。藥學(xué)學(xué)報，1993，28(7):532536):黃連總生物堿對幽門螺桿菌的抑制活性輛顯高于黃連素(吳靜等。黃連與鹽酸小檗堿對幽門螺桿菌的體外抗菌活性。中藥藥理與臨床。2006，22(2):73);黃連總生物堿抗耐藥菌片的能力極強，也明顯優(yōu)于黃連素(楊明煒等。20種清熱解毒中藥對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌體外抑菌的初步觀察。中國藥師。2006,9(2):141)。因此，以黃連總生物堿為原料開發(fā)降血脂新藥，其降血脂活性優(yōu)于黃連素。山楂為常用中藥，具有明顯的降血脂活性(林秋實等，山楂及山楂黃酮預(yù)防大鼠脂代謝紊亂的分子機制研究。營養(yǎng)學(xué)報。2000,22(2):131135)。山楂及山楂黃酮常常被用于降血脂中藥產(chǎn)品復(fù)方的配制。將黃連總生物堿與山楂黃酮復(fù)配后，其降血脂活性更強。目前，小檗堿用于降血脂的文獻報道很多，臨床fiiF究報告也極為豐富；黃連總生物堿的活性優(yōu)于黃連素，而且黃連素僅占黃連總生物堿的一半左右；因此，黃連總生物堿無論是從價額上，還是從活性上均優(yōu)于黃連素。以黃連為原料開發(fā)的降血i旨和降血糖中藥制劑也有報道；傳統(tǒng)的黃連制劑中，除含黃連生物堿外，尚含有大量的其他成分，導(dǎo)致產(chǎn)品體積偏大；以精制后的黃連總生物堿為原料開發(fā)的新產(chǎn)品，制劑體積明顯減小，便于使用。但是，關(guān)于黃連總生物堿的報道卻很少，以黃連總生物堿為主要原料，開發(fā)的降血脂新產(chǎn)品尚未見報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種以黃連總生物堿為主成分的降血脂產(chǎn)品，具有很好的降血脂活性，與他汀類藥物的降血脂活性接近，又具有安全性。本發(fā)明的解決方案是基于含有黃連素的黃連總生^堿有降血脂功能，研制出一種治療高血脂的植物提取物復(fù)方制劑，包含以下重量百分比的原料黃連總生物堿5%90%、山楂黃酮5%90%、span-80(司盤-80)和/或span-60(司盤-60)1%50%(span-80:化學(xué)名稱失水山梨醇單油酸酯，span-60:化學(xué)名稱失水山梨醇單硬脂酸酯)；所述黃連總生物堿是指含黃連素(小檗堿)、黃連堿、巴馬汀和藥根堿四種黃連生物堿重量百分比之和30%以上，其中黃連素(小檗堿)含量15%以上的黃連生物堿混合物；所述山楂黃酮是指總黃酮含量(以蘆丁計算)30%以上的山楂總黃酮。本復(fù)方試劑還可以包含桔梗提取物0%50%、茶提取物0%50%、槐米提取物0%50%、葛根提取物0%50%、羅布麻提取物0%50%、枸杞提取物0%50%、^、苑子提取物0%50%。黃連總生物堿的制備工藝技術(shù)見專利("一種黃連總生物堿提取工藝"，專利申請?zhí)?00810069671.8),山楂黃酮的制備工藝技術(shù)見文獻(劉北林等。山楂黃酮最佳提取工藝探討。食品科學(xué)，2007，28(6):167)，桔梗提取物的制備工藝見文獻(付志文等。不同加工工藝對桔梗浸出物及總皂苷含量的影響。中國中藥雜志，2008,33(5):579)，茶提取物的生產(chǎn)工藝技術(shù)見文獻(姜波等。四川邊茶提取物對脂肪酸合酶的抑制作用。中國科學(xué)院研究生院學(xué)報，2007,24(3):291)，槐米提取物的生產(chǎn)工藝技術(shù)見文獻(馬國剛等。槐米蘆丁提取技術(shù)研究。2007,26(6):5)，葛根提取物生產(chǎn)工藝見文獻(張喜梅等。葛根總黃酮提取工藝研究。現(xiàn)代食品科技，2008，24(1):42)羅布麻提取物生產(chǎn)工藝見文獻(張素瓊等。大孔樹脂同步分離純化羅布麻葉總黃酮和總鞣質(zhì)的研究。中國中藥雜志，2008，33(10):1144)，枸杞提取物生產(chǎn)工藝見文獻(趙永紅等。枸杞多糖的提取工藝研究。中國食品添加劑，2008，(4):73-78)，沙苑子提取物生產(chǎn)工藝技術(shù)見文獻(龐來祥等。沙苑子中總黃酮的提取工藝研究。西北藥學(xué)雜志，2008，23(4):214)。'本發(fā)明的一優(yōu)選方案為，本復(fù)方制劑中的所述黃連總生物堿中的黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿四個生物堿重量百分比之和的優(yōu)選量為40%90%，其中黃連素的含量20%以上。.本復(fù)方制劑的制備方法如下將黃連總生物堿、山楂黃酮、span-80(司盤-80)和/或span-60(司盤-60)這些植物提取物按照比例混合后，粉碎為5100目，裝膠囊或者壓片即可。本發(fā)明中，黃連總生物堿具有很強的降血脂活性，為本產(chǎn)品的主要活性成分。黃連總生物堿中黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿四種生物堿的含量之和30%以上，其中小檗堿含量15%以上；山楂黃酮也是降血脂的重要成分，山楂總黃酮的含量(以蘆丁計算)30%以上；span-80(司盤-80)和或span-60(司盤-60)為重要的藥物助劑。以下是黃連總生物堿降血脂復(fù)方產(chǎn)品治療高血脂的效果比較。實驗原料的制備黃連總生物堿(黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿四個生物堿含量50%,黃連素含量30%)40g、山楂黃酮(山楂提取物，總黃酮含量50%)40g、span-80(司盤-SO)20g，混合均勻后，粉碎到60目，裝膠囊，每粒0.5克，備用。兔子降血脂實驗:選取新西南大白兔50只，每天喂食高脂飼料(普通飼料加10%豬油、5%蛋黃粉和1%的膽固醇)，IO天后，檢測血脂；血脂高于1(Vmle/mL的為造模成功，然后將造模成功的兔子分為三組(每組10只)。一組在喂食高脂飼料的同時灌喂蒸餾水(對照組)；一組在喂食高脂飼料的同時，灌喂藥物(100mg/Kg);—組在喂食高脂飼料的同時，灌喂阿托伐它汀藥物(5mg/Kg);連續(xù)灌喂30天后，測定血液中血脂含量(表1)，同時測定轉(zhuǎn)氨酶含量。.*表l、降血脂實驗結(jié)果(jimle/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實驗結(jié)果表明，本產(chǎn)品的降血脂效果明顯，與阿托伐它汀類似；與阿托伐它汀升高轉(zhuǎn)氨酶不同，本產(chǎn)品還具有一定的降酶能力。由此可見，本產(chǎn)品具有如下優(yōu)點1、本發(fā)明以黃連總生物堿為主要原料，輔以山楂總黃酮等和助劑，幵發(fā)的降血脂藥物，有很好的降血脂活性，與阿托伐它汀的降血脂活性接近；同時具有降酶的能力，安全性好。2、本產(chǎn)品為純中藥制劑，成本低。3、與傳統(tǒng)中藥制劑不同，本產(chǎn)品的體積小，同時采用膠囊劑形式，克服了黃連總生物堿的苦味。具體實施方式實施例一黃連總生物堿(含黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿)45Kg、山楂黃酮(山楂提取物)45Kg、span-80(司盤-80)10Kg，混合均勻后，粉碎到80目，裝0號膠囊，每粒0.5克。每天每人按照3克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黃連總生物堿中含黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿60%，其中黃連素含量40%;山楂總黃酮含量(按照蘆丁計算)80%。實施例二黃連總生物堿(黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿)20Kg、山楂黃酮(山楂提取物)20Kg、span-60(司盤-60)20Kg、桔梗提取物10Kg、茶提取物5Kg、槐米提取物5Kg、葛根提取物5Kg、羅布麻提取物5Kg、枸杞提取物5Kg、沙苑子提取物5Kg，混合均勻后，粉碎到30目，壓片，薄膜包衣，每粒0.5克。每天每人按照8克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黃連總生物堿含黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿80%，萁中黃連素含量40%;山楂總黃酮含量(按照蘆丁計算)80%。實施例三黃連總生物堿(黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿)30Kg、山楂黃酮(山楂提取物)30Kg、span-60(司盤-60)10Kg、span-80(司盤-80)10Kg、茶提取物5Kg、槐米提取物5Kg、羅布麻提取物5Kg、沙苑子提取物5Kg,混合均勻后，粉碎到30目，壓片，薄膜包衣，每粒0.5克。每天每人按照5克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黃連總生物堿含黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿30%,其中黃連素含量15%;山楂總黃酮含量(按照蘆丁計算)30%。'實施例四黃連總生物堿(黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿)35Kg、山楂黃酮(山楂提取物)35Kg、span-80(司盤-60)10Kg、桔梗提取物5Kg、葛根提取物10Kg、枸杞提取物5Kg，'說合均勻后，粉碎到30目，裝膠囊，每粒0.5克。每天每人按照2克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黃連總生物堿含黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿50%，其中黃連素含量25%;山楂總黃酮含量(按照蘆丁計算)50%。權(quán)利要求1、黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑，包含以下重量百分比的原料黃連總生物堿5％～90％，山楂黃酮5％～90％，司盤-80和/或司盤-601％～50％；所述黃連總生物堿是指含黃連素、黃連堿、巴馬汀和藥根堿四種黃連生物堿之和30％以上，其中黃連素含量15％以上的黃連生物堿混合物；所述山楂黃酮是指以蘆丁計算總黃酮含量30％以上的山楂總黃酮。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑，其特征在于所述復(fù)方制劑中還包括以下重量百分比的原料之一種或幾種組合拮梗提取物0%50%、茶提取物0%50%、槐米提取物0%50%、葛根提取物0%50%、羅布麻提取物0%50%、枸杞提取物0%50%、沙苑子提取物0%50%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑，其特征在于所述黃連總生物堿中的黃連素、巴馬汀、黃連堿和藥根堿四個生物堿重量百分比之和為30%90%，其中黃連素的含量15%以上。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑，其特征在于，將所述原料按照比例粉碎后混合均勻，造粒，裝膠囊或者壓片即可。全文摘要本發(fā)明涉及一種黃連總生物堿降血脂復(fù)方制劑，其主要組成有黃連總生物堿為5％～90％、山楂黃酮5％～90％、span-80(司盤-80)和/或span-60(司盤-60)1％～50％；黃連總生物堿是指含黃連素、黃連堿、巴馬汀和藥根堿四種黃連生物堿之和30％以上，其中黃連素含量15％以上的黃連生物堿混合物；山楂黃酮是指總黃酮含量(以蘆丁計算)30％以上的山楂總黃酮。將黃連總生物堿、山楂總黃酮、span-80和或span-60等原料按照比例混合后，然后粉碎后混合均勻，造粒，裝膠囊或者壓片即可。本產(chǎn)品按照每人每天1～10克的劑量服用，具有明顯的降血脂效果。文檔編號A61K36/734GK101485752SQ20091010321公開日2009年7月22日申請日期2009年2月20日優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日發(fā)明者葉小利,李學(xué)剛,袁呂江申請人:西南大學(xué)