專利名稱：用取代的氮雜螺環烴類化合物抑制人免疫缺陷病毒產生的方法
技術領域：
本發明涉及抑制HIV血清陽性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)產生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量取代的氮雜螺環烴。
本發明的背景目前許多藥物可有效地抑制人免疫缺陷病毒在T細胞和單核細胞中的復制(Yarchoan等，Lancet(1986)，1575～580；Broder等，Lancet(1985)，3627-630)。由于明顯的毒性以及與長期應用有關所產生的病毒抵抗力，因此在這些化合物的應用方面受到了限制，見Volberding等，N.Engl.J.Med.1990，322941～949。此外，某些經選擇的免疫抑制/免疫調節劑表明具有抑制病毒復制的能力。尤其是有免疫調節作用的CD8淋巴細胞表明具有抑制外周血液單核細胞中HIV復制的能力(Walker等，Science，2341563-6(1986))，并且活化的CD8＋T細胞可抑制CD4＋細胞(從無癥狀的HIV血清陽性患者中得到)的培養物中HIV的復制(Brinchmann等，CD8＋T細胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，在幾種動物的病毒感染模型中有免疫抑制作用的化合物環孢多肽A(CsA)表明也具有保護效果。特別是在用LP-BM5鼠白血病病毒感染之前和之后用CsA進行長期治療，其結果證明可有效的抗免疫缺陷疾病的發展(Cerny，A.等，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。有證據報道，用CsA治療AIDS和HIV-血清陽性的非AIDS患者增加了T4細胞并抑制淋巴結病(Andrieu等，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。但是，上述文獻中沒有一篇提出如下看法免疫抑制/免疫調節劑通常可用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性的HIV的產生。此外，上述文獻中沒有一篇指出或提出預言某一具體的免疫抑制/免疫調節劑是否可用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性的HIV產生的方法。
Badger等(美國專利4,963,557(BadgerI)公開了具有下式的化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物， 其中n為3～7m為1或2R1和R2可以相同或不同，并且選自氫、直鏈或支鏈的烷基，條件是當碳原子數總計時R1和R2所含有的碳原子總數為5～10；或者R1和R2一起形成有3～7個碳原子的環烷基R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個原子的雜環基團。
BadgerI公開了的式I化合物可作為一類新的誘導免疫調節作用的化合物，該類化合物的特征在于刺激抑制細胞(Suppressr cell)的活性。
BadgerI沒有公開式I化合物可用作為藥物抑制HIV血清陽性患者中傳染性HIV的產生。
本發明的概要本發明涉及抑制HIV血清陽性患者中傳染性HIV產生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量的下式化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物， 其中n為3～7；m為1或2；R1和R2可以相同或不同，它們選自氫、直鏈或支鏈的烷基，條件是當碳原子數總計時R1和R2所含有的碳原子總數為5～10；或者R1和R2一起形成有3～7個碳原子的環烷基；R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個原子的雜環基團。本發明的詳細說明所有式(I)化合物，其藥學上適用的鹽、水合物和溶劑化物及其配方的制備已在美國專利4,963,557中公開，因此將其全部公開列于本申請中作為參考。
用于本發明新方法中優選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4是甲基，m為1，n為3，它是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于本發明新方法中特別優選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4為乙基，m為1，n為3，它是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于本發明新方法中特別優選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4與氮一起形成哌啶環，m為1，n為3，它是8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基二鹽酸鹽。
本發明公開子式(I)化合物及其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物可用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性HIV的產生。
Sperber等在AIDS Research and Human Retroviruses，9No.1，91-98中，敘述了在試驗中用式(I)化合物測試了抑制傳染性的HIV產生的能力。
本發明涉及抑制傳染性的HIV產生的方法，該方法包括給HIV血清陽性的患者服用有效劑量的式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物可以按常規的劑型給所述患者使用，常規的劑型可按已知技術，例如Badger(I)，美國專利4,963,557中所述方法，使式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物與常規的藥學上適用的載體或稀釋劑混合制得。
熟悉本技術領域的專業人員明白，藥學上適用的載體或稀釋劑的形式和特性取決于混合的有效成分的劑量、給藥的途徑以及其他熟知的可變因素。對HIV血清陽性患者使用抑制傳染性HIV產生且足夠劑量的式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。
給予式(I)化合物(“有效成分”)的途徑沒有嚴格要求，通常是口服或非經胃腸道給藥，優選口服給藥。
本申請中應用的術語非經胃腸道給藥包括靜脈、肌內、皮下、鼻內、直腸、經皮、陰道內或腹膜內給藥。通常優選非經胃腸道給藥的皮下和肌內給藥形式。非經胃腸道給藥每天的劑量(方案)為約0.01mg/kg～約10mg/kg總體重較好，最好為約0.1mg/kg～約1mg/kg。最好非經胃腸給藥的每個劑量單位含有約0.1mg～約100mg的有效成分。
當口服給藥時，可以將有效成分式(I)化合物配制成液體(例如糖漿劑、混懸液劑或乳劑)、片劑、膠囊劑和錠劑。
液體制劑通常包括由式(I)化合物或其藥學上適用的鹽在合適的一種或多種液體載體(例如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水)中，并與混懸劑、防腐劑、芳香劑或著色劑一起配制的混懸液劑或溶液劑。
片劑組合物可以用通常用作為制備固體制劑的一種或多種合適的藥用載體制得。所述載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑組合物可以用常用的膠囊灌裝法制得。例如用規范的載體制備含有有效成分的小丸，然后將該小丸裝入硬明膠膠囊內；另外，應用一種或多種合適的藥用載體(例如樹膠、纖維素、硅酸鹽或油)制備分散液或混懸液劑，然后將該分散液或混懸液劑裝入軟明膠膠囊內。
每天口服劑量方案為約0.01mg/kg～約10mg/kg總體重較好。最好每次口服劑量單位含有約0.1mg/kg～約100mg有效成分。
雖然有效成分可以單獨地使用，但最好作為藥用組合物給藥。
熟悉本技術領域的專業人員明白，式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物的個體用藥劑量的最佳數量和間隔，可由需治療疾病的性質和程度、用藥劑型、給藥途徑和位置以及需治療的具體患者的情況而定，并且所述最佳情況可用常規技術決定。熟悉本技術領域的專業人員還明白，最佳療程，即每天給予的式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物劑量的次數以及治療持續的時間，可以由熟悉本技術領域的專業人員應用常規的療程確定試驗來決定。
本發明抑制HIV血清陽性患者中傳染性HIV產生的方法，包括給需要所述抑制作用的患者使用抑制傳染性HIV有效劑量的藥學上有效的本發明化合物。
本發明還提供了應用式(I)化合物制備藥物用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性的HIV。
本發明也提供了用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性HIV產生的藥用組合物，該組合物包括式I化合物以及藥學上適用的載體。
本發明還提供了制備含有藥學上適用載體或稀釋劑以及一個式(I)化合物的藥用組合物的方法，該方法包括使式I化合物與藥學上適用的載體或稀釋劑混合。
當按照本發明給予本發明化合物時，沒有不適當的毒理學作用。
此外，本發明化合物還可以與其他有效成分(例如目前已知可阻止或延緩HIV血清陽性患者中AIDS出現的化合物，如retrovir(zidovudine的商品名，以前稱為疊氮基胸腺嘧啶脫氧核苷(AZT))同時給藥。
無需進一步詳細敘述，可以相信應用前面所述，熟悉本技術領域的專業人員能夠最充分地應用本發明。因此，下面的實施例僅是為了詳細敘述，無論如何不應理解為是對本發明范圍的限制。
實施例1 膠囊劑組合物按下面表I所示比例的成分裝填一粒標準的二片裝硬明膠膠囊，制得式(I)化合物的口服劑型。
表I成分 數量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 25mg乳糖 55mg滑石 16mg硬脂酸鎂 4mg實施例2非經胃腸道的注射劑組合物通過攪拌1.5％(按重量計)N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽在10％(按體積計)丙二醇水溶液中的溶液，制得式(I)化合物的注射用劑型。實施例3片劑組合物將下面表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(I)化合物混合，并按所示比例與10％明膠溶液一起制粒。將濕顆粒過篩，干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸一起混合，過篩并壓制成片劑。
表II成分數 量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 20mg硫酸鈣二水合物 30mg蔗糖 4mg淀粉 2mg滑石 1mg硬脂酸 0.5mg雖然上面敘述和實施例充分地敘述了本發明及其優選的實施例，但應該明白，本發明不限于具體公開的實施例。
權利要求
1.應用下式化合物或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物制備藥物，用于抑制HIV血清陽性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)的產生， 其中n為3～7m為1或2R1和R2可以相同或不同，它們選自氫或直鏈或者支鏈的烷基，條件是當碳原子數總計時R1和R2的碳原子總數為5～10；或R1和R2一起形成有3～7個碳原子的環烷基；R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個碳原子的直鏈烷基或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個原子的雜環基團。
2.按照權利要求1所述的應用，其中所述化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其藥學上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。
3.按照權利要求1所述的應用，其中所述化合物經口服給藥。
4.按照權利要求3所述的應用，其中每天給予約0.01mg/kg～約10mg/kg的化合物。
5.按照權利要求1所述的應用，其中所述化合物非經胃腸道給藥。
6.按照權利要求5所述的應用，其中每天給予約0.01mg/kg～約10mg/kg的化合物。
全文摘要
本發明提供了抑制HIV血清陽性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)產生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量的取代氮雜螺環烴。
文檔編號A61K31/435GK1130870SQ94193372
公開日1996年9月11日 申請日期1994年7月22日 優先權日1993年7月23日
發明者貝杰 A·M 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司