專利名稱：鏈烯基-苯甲酰胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的鏈烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作藥用的鹽 其中R1和R2各自獨立地為H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3為-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7個碳原子的環(huán)烯基或含4-8個碳原子的環(huán)烯基烷基，R4為A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地為H或A，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n為1或2。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)具有有用性質(zhì)的新化合物，尤其是可用于制藥的化合物這一目的而完成。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其生理上可接受的鹽具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，并且具有良好的耐受性。
該新化合物是細(xì)胞Na+/H+反向運輸?shù)囊种苿簿褪钦f它們是抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制(Dusingetal.，Med.Klin.87，378-384(1992))的有效化合物，因此它們是良好的抗心律失常藥，尤其適用于治療缺氧引起的心律失常。
最知名的酰基胍組活性化合物是阿米洛利。但是該物質(zhì)主要是具有抗高血壓和促尿鹽排泄的作用，而這在治療心律失常時是尤其不利的，同時其抗心律失常作用又非常弱。
從例如EP 04 16 499可進(jìn)一步了解具有相似結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽。
本申請的新物質(zhì)具有良好的心臟保護(hù)作用，因此尤其適用于治療梗塞、預(yù)防硬塞及治療心絞痛。而且，該物質(zhì)可對抗所有病原性缺氧和局部缺血損傷，因而可治療由該損傷引起的原發(fā)性或繼發(fā)生疾病。該活性化合物也特別適用于預(yù)防目的。
根據(jù)這些物質(zhì)在病原性缺氧或局部缺血情況下的保護(hù)作用，其進(jìn)一步的應(yīng)用來自在外科手術(shù)中保護(hù)臨時提供的器官、在器官移植中保護(hù)被移植的器官、在血管或心臟上進(jìn)行的血管成形術(shù)、神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血癥、治療休克以及原發(fā)性高血壓的預(yù)防性回避。
本發(fā)明化合物也可用作因細(xì)胞增殖引起的疾病的治療劑，這類疾病如動脈硬化、遲發(fā)性糖尿病并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病(尤其在肺、肝臟的腎臟)、器官肥大和增生。該物質(zhì)而且還可應(yīng)用于診斷，以檢測伴隨著在例如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中Na+/H+反向運輸活性提高的疾病。
本發(fā)明化合物的作用可借助本身已知的方法測得，例如見N.Escobales and J.Figueroa in J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，w.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyssegur in Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)。
合適的試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
因此，本發(fā)明化合物可用人用藥或獸藥中的活性成分。它們還可用作制備其他活性成分的中間體。
在所給出的結(jié)構(gòu)式中，A為具有1-6個，優(yōu)選1-4個，尤其是1、2或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體地，優(yōu)選甲基，而且優(yōu)選乙基。丙基、異丙基、丁基或異丁基，更優(yōu)選叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、己基或異己基(4-甲基戊基)。
R1優(yōu)選為H、A或Hal，尤其是Br或Cl。R1尤其優(yōu)選為甲基或乙基，但也優(yōu)選CH2F、CHF2、CF3或C2F5。R1優(yōu)選位于相對于胍基的鄰位。
R2優(yōu)選為A-SO2、CF3、Cl、Br或NO2。R2尤其優(yōu)選為H3C-SO2-。
殘基R2優(yōu)選位于相對于苯甲酰胍基的3-位或5-位。
R3優(yōu)選為-CR5＝CR7R6或-C(R6R5)-CR7＝CR9R8。
R3進(jìn)一步也優(yōu)選為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、3-環(huán)戊基、4-環(huán)戊烯基、3-或4-環(huán)己烯基、3-、4-或5-環(huán)庚烯基或相應(yīng)的環(huán)烯基甲基衍生物。
R4優(yōu)選為甲基、乙基或苯基。
Ph優(yōu)選為未被取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3單取代的苯基。
R5至-R11優(yōu)選在各種情況下彼此獨立地為H和/或A，尤其是H和/或甲基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br。
一般地，所有殘基的如R5至R11可相同或不同，即它們彼此獨立。
本發(fā)明化合物可為順/反異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括純順式和反式化合物以及其混合物。該化合物也可為可被分離為對映異構(gòu)體的外消旋物。
相應(yīng)地，本發(fā)明尤其涉及其中至少一個殘基具有上述優(yōu)選含義的式I化合物。部分優(yōu)選化合物可以下式Ia-Ih表示，它們對應(yīng)于式I且其中沒有詳細(xì)提到的殘基具有與式I相同的含義，式Ia中，R1為A，R2為-SO2-A、NO2或CF3；式Ib中，R1為H或Hal，R2為-SO2A、NO2或CF3；式Ic中，R1為A或H，R2為-SO2A，R3為-CR5＝CR6R7，其中R5-R7各自獨立地為H或甲基；式Id中，R1為A或H，R2為-SO2-A，R3為-C(R5R6)-CR7＝CR8R9，其中R5-R9各自獨立地為H或甲基；
式Ie中，R1為A或H，R2為-SO2A，R3為-(R5R6)-CR7R8-CR9＝CR10R11，其中R5-R11各自獨立地為H或甲基；式If中，R1為H或A并位于苯甲酰胍基的鄰位，R2為-SO-2A且位于苯甲酰胍基的間位；式Ig中，R3為具有3-7個碳原子的環(huán)烯基且位于酰胺基的對位，R2為-SO2-A且位于酰胺基的間位；式Ih中，R1為A或H，R2為-SO2-A，R3為具有3-7個碳原子的環(huán)烯基，且R3位于苯甲酰胍基的對位。
本發(fā)明進(jìn)而涉及制備式I化合物及其鹽的方法，其特征在于在過渡金屬催化劑存在下且在適宜情況下還在激活劑存在下，將式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R1、R2和R3的定義同前，且Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一個酯化的活性O(shè)H基或易于被親核置換的離去基團(tuán)；或者將式III的苯甲酰胍與式IV不飽和烴化合物反應(yīng) 式III中R1和R2的定義同上，L為F、Cl、Br或I；R3-H IV式IV中R3的定義同前；或者將對應(yīng)于式I，但以一個或多個還原性基團(tuán)如炔基替代了其中的一個或多個氫原子和/或含有一個或多個附加C-C和/或C-N鍵的化合物與一還原劑反應(yīng)；或者用一種溶劑分解劑處理對應(yīng)于式I，但以一個或多個溶劑分解基團(tuán)替代了其中的一個或多個氫原子的化合物；或者通過異構(gòu)化、通過在過渡金屬催化劑和/或羰基金屬作用下重排雙鍵，將一種R3殘基轉(zhuǎn)化為另一種R3殘基；和/或通過用酸處理將所獲得的式I堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
式I化合物也可采用本身已知的方法制得，如見Houbcn-Weyl，Methoden der organischen chemie〔Mcthods of organicchemcstry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley&Sons，Inc.，New York以及上面提到的專利申請，尤其是在已知的且適用于上述反應(yīng)的條件下進(jìn)行。也可采用本身已知而未在這里詳述的這些方法的改進(jìn)方法。
根據(jù)需要，也可就地形式起始物，使其不從反應(yīng)混合物中分離出來，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)以產(chǎn)生式I化合物。
優(yōu)選通過將式II的活化羧酸衍生物(其中Q優(yōu)選為Cl或-O-CH3)與胍反應(yīng)來制備式I化合物，也優(yōu)選采用其改進(jìn)方法，即按本身已知的方式將游離羧酸II(Q＝OH)反應(yīng)以產(chǎn)生特定的活化衍生物，然后將其直接與胍反應(yīng)而不經(jīng)過中間體分離步驟。不需要經(jīng)過中間體分離步驟的方法包括例如用羰基二咪唑或二環(huán)己基碳二亞胺活化法或Mukayma法(Angew.Chem.91，788-812(1979))。
一般來講，式II的羧酸和羧酸衍生物是已知的。它們主要是通過Heck反應(yīng)(J.Org.Chem.46，1067(1981))或通過Pd催化的交聯(lián)反應(yīng)制得。優(yōu)選的催化劑是例如Pd(pph3)4、(ph3P)2PdCl2、Pd(CH3COO)2或Pd-(II)-〔1，1′(二苯基膦)二茂鐵〕氯化物，優(yōu)選在CuI存在下進(jìn)行。
而且也可通過如下方法制備式II羧酸及其衍生物將合適的式V苯甲酸衍生物金屬化
其中R1、R2和L的定義同前，R為H或A，然后將所得產(chǎn)物與相應(yīng)的鹵代烯烴反應(yīng)。用于金屬化的合適堿為例如二異丙基酰胺鋰。
在上述交聯(lián)反應(yīng)中，是在合適的催化劑尤其是上面提到的金屬催化劑存在下，將式V的羧酸衍生物或酯衍生物(其中L優(yōu)選為Cl、Br或I)與有機(jī)金屬鏈烯基化合物(通過金屬化就地制得)反應(yīng)。
該反應(yīng)按下面所述的式III和式IV化合物反應(yīng)相似的方式進(jìn)行。
但是，式II化合物優(yōu)選通過在例如J.Org。Chem.46，1067(1981)中所述的Heck反應(yīng)制得，例如在Pd(II)鹽(如乙酸鹽)和膦(如三-鄰-甲苯膦)存在下將式V化合物(其中L為Br或I)與環(huán)狀或線性鏈烯基化合物反應(yīng)。
式II的反應(yīng)性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)可按已知方法進(jìn)行，優(yōu)選在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性或非極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
下面敘述了適用于式III和式IV化合物反應(yīng)的溶劑。但尤其優(yōu)選的溶劑是甲醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷或由它們制得的混合物以及水。適宜的反應(yīng)溫度為20℃至溶劑的沸點。反應(yīng)時間為5分鐘至12小時。在反應(yīng)中使用酸捕集劑較為有利。不影響反應(yīng)的任何類似的堿均適用此。但是，尤其適宜的是使用無機(jī)堿(如碳酸鉀)或有機(jī)堿(如三乙胺)或吡啶或過量的胍。
式I化合物也可通過將式III的苯甲酰胍與式IV化合物反應(yīng)制得。可以將相應(yīng)地取代的苯甲酸或可由其衍生的反應(yīng)性酸衍生物(如鹵代酸、酯或酐)與胍在本身已知的且通常適用于酰胺反應(yīng)的條件下反應(yīng)的簡單方式制備式III起始物。如同在上面式II化合物與胍反應(yīng)中提到的變通方法尤其適宜于此。
式IV化合物及其制備方法是已知的。如果它們不是已知的，可按本身已知的方法制得。
化合物II的制備及化合物III與式IV化合物的反應(yīng)按本身已知的方式進(jìn)行，優(yōu)選在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
在堿或過量堿性成分存在的情況下制備II或進(jìn)行式III與IV的反應(yīng)較為有利。優(yōu)選的適宜堿為例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，或醇鹽，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶，它們可過量使用，并且也可同時用作溶劑。
適宜的惰性溶劑尤其為醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚，如乙二醇單甲醚或單乙醚，或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如六甲基磷酰胺；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；氯代烴，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；和烴，如苯、甲苯或二甲苯。這些溶劑彼此的混合物也是適宜的。
Heck反應(yīng)通常需要在高溫(100-150℃)下進(jìn)行。
式III化合物與式IV化合物反應(yīng)中尤其優(yōu)選的步驟包括將相應(yīng)的苯甲酰胍和不飽和烴化合物與Pd(II)催化劑和三苯膦衍生物一起溶于二甲基甲酰胺，然后加熱溶液。如果烯烴為氣態(tài)，將氣體在整個反應(yīng)時間內(nèi)通過。在此情況下，也優(yōu)選在高壓釜中進(jìn)行該反應(yīng)。
另外，也可通過溶劑分解，尤其是水解或氫解而將其從其功能性衍生物中釋放來獲得式I化合物。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始物是這樣一些化合物，它們在其它方面對應(yīng)于式I，但以相應(yīng)的保護(hù)氨基和/或羥基替代了一個或多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選的氨基保護(hù)基替代了與氮原子鍵和的H，尤其是以R′-N(其中R′為氨基保護(hù)基)替代了HN基團(tuán)，和/或以羥基保護(hù)基替代了羥基的H原子，例如以O(shè)R″基團(tuán)(其中R″為羥基保護(hù)基)替代了OH基團(tuán)。
在起始物分子上也可能存在幾個相同或不同的保護(hù)氨基和/或羥基。如果所存在的保護(hù)基彼此不相同，則在許多情況下可將它們選擇性地除去。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是普遍熟知的，指適于保護(hù)(封阻)氨基于化學(xué)反應(yīng)但在分子中其它處所需的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行后又易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)包括未取代或取代酰基、芳基(如2，4-二硝基苯(DNP))、芳烷氧基甲基(如芐氧基甲基(BOM))或芳烷基(如芐基、4-硝基芐基或三苯甲基)。由于氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要。但是仍優(yōu)選具有1-20個，尤其是1-8個碳原子的保護(hù)基。與本方法相關(guān)聯(lián)的“酰基”取其最寬含義。它包括得自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族羧酸或磺酸的酰基，尤其是烷氧羰基、芳氧羰基以及芳烷氧羰基。這類酰基的例子包括烷酰基，如乙酰、丙酰或丁酰；芳烷酰基，如苯乙酰；芳酰基，如苯甲酰或甲苯酰；芳氧基烷酰基，如苯氧乙酰；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或2-碘代乙氧羰基；或芳烷氧羰基，如芐氧羰基(CBI)、4-甲氧基芐氧羰基或9-芴基甲基羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、DNP和BOM，以及CBZ、芐基和乙酰基。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是普遍熟知的，它是指適于保護(hù)羥基不被化學(xué)反應(yīng)但在分子中其它處發(fā)生的所需化學(xué)反應(yīng)完成后又能易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)是上面所提到的未取代或取代芳基、芳烷基或酰基以及烷基。由于羥基保護(hù)基在所需的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列發(fā)生后被除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要；優(yōu)選具有1-20個，尤其是1-10個碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子特別包括叔丁基、芐基、對硝基苯甲酰基、對甲苯磺酰基和乙酰基，尤其優(yōu)選的是芐基和乙酰基。
可以按照經(jīng)典著作和專利申請中所提到的常規(guī)方法制備用作起始物的式I化合物的功能衍生物，例如可通過將對應(yīng)于式II和式III但其中至少一個化合物含有保護(hù)基團(tuán)以替代H原子的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)所使用保護(hù)基的不同，可用不同的方式使式I化合物從其功能性衍生物中釋放出來，例如用強(qiáng)酸，尤其是三氟乙酸或高氯酸處理，但也可使用其它的強(qiáng)無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸；或磺酸，如苯磺酸或?qū)Ρ交撬帷Ａ硪环N惰性溶劑的存在是可能的，但并不總是必需的。
適宜的惰性溶劑優(yōu)選為有機(jī)溶劑，如乙酸等羧酸，四氫呋喃(THF)或二噁烷等醚，二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺，二氯甲烷等鹵代烴，以及甲醇、乙醇或異丙醇等醇，和水。上述溶劑的混合物也是可能的。三氟乙酸優(yōu)選是在不加入其它溶劑的情況下過量使用，高氯酸是以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。用于去保護(hù)反應(yīng)的溫度在約0-50°較為有利，優(yōu)選在15-30°(室溫)。
BOC基團(tuán)優(yōu)選在15-60°用40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液或用約3-5N HCl的二噁烷溶液除去。FMOC基團(tuán)可在15-50°用5-20％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。DNP基團(tuán)也可在15-30°用約3-10％乙-巰基乙醇的DMF/水溶液除去。
可通過氫解除去的保護(hù)基(如BOM CBI或芐基)可在催化劑(如貴金屬催化劑，鈀，優(yōu)選附于炭等支持物上)存在下用氫處理而被除去。這里適用的溶劑是上面提到的溶劑，尤其是醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，如DMF。一般來說，氫解反應(yīng)是在約1-200巴壓力下于0-100°進(jìn)行，優(yōu)選在1-10巴壓力下于20-30°進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的良好氫解反應(yīng)是在20-30°甲醇中于5-10％Pd-C上進(jìn)行。
式I化合物也可通過還原式I化合物的前體的方式制得。例如可通過部分催化氫解將對應(yīng)于式I化合物但以炔基取代基取代了R3的化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。這類還原反應(yīng)優(yōu)選在Pd、Pt、Lindler等催化劑存在下用氫氣氫化完成。
通過取代基R3中雙鍵的異構(gòu)化可將一種式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。異構(gòu)化優(yōu)選在催化劑存在下加熱進(jìn)行。適宜的催化劑是例如Pd或Pt的鹽，其它過渡金屬催化劑或羰基金屬。尤其優(yōu)選的是雙(芐腈)氯化鈀(II)。Durvasula等人在Tetrahedron Lett.22，2337(1981)中描述了該方法。
式I的堿可進(jìn)而用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸可用于該反應(yīng)。這類酸包括無機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；和有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水揚酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸、或十二烷基硫酸。
式I的化合物及其生理上可接受的鹽可用于制備藥物制劑，尤其是通過非化學(xué)途徑。它們可與至少一種固體、液體和/或半液體載體或助劑一起制成合適的劑量形式，如果需要還可加入一種或多種其它活性化合物。
本發(fā)明還涉及組合物，尤其是藥物制劑，它包含至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽。
這些制劑可作為人用藥或獸藥使用。可能的載體是適用于腸道(如口腔)、非腸道或局部給藥且不與該新物質(zhì)反應(yīng)的無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)，如水、植物油、芐基醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀糖)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和礦脂。片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汗劑或滴劑可用于口服，栓劑可用于直腸給藥，溶液，尤其是油或水溶液及懸浮液、乳液或植入物可用于非腸道給藥，軟膏、乳油、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(如在乙醇或異丙醇等醇、乙酸、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或其混合物或與水的混合物中的溶液)或粉劑可用于局部給藥。本發(fā)明新化合物也可被凍干，所產(chǎn)生的凍干物可用于制備注射制品。
脂質(zhì)體也可用于局部給藥。所述制劑可被無菌和/或含有助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。根據(jù)需要，它們也可含有一種或多種其它活性物質(zhì)，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可給人或動物，尤其是哺乳動物(如猴、狗、貓、大鼠或小鼠)服用，并可用于治療人或動物疾病，尤其是治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病。因此它們適用于治療心律失常，尤其是用于缺氧引起的心律失常，心絞痛、梗塞和神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血，如中風(fēng)或腦水腫，或治療休克，以及用于預(yù)防治療。
該物質(zhì)還可用于由細(xì)胞增殖引起的的疾病的治療，如動脈硬化、遲發(fā)性糖尿病并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病、器官肥大和增生，尤其是前列腺疾病。
本發(fā)明的物質(zhì)可按與已知的抗心律失常藥如安搏律定相似的方式服用，優(yōu)選每劑量單位的劑量為0.01-5mg，尤其是0.02-0.5mg。日劑量為約0.0001-0.1，尤其是0.0003-0.01mg/kg體重。但是，對于每一特定患者的具體劑量取決于多種不同因素，如所使用的具體化合物的效力、患者的年令、體重、總的健康狀況和性別、飲食、給藥時間和途徑、排泄途徑、藥物的組合以及所治療疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口腔給藥。
在下面的實施例中，“常規(guī)操作”指加水，根據(jù)需要用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取混合物，分離出有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)，并通過層析和/或結(jié)晶純化殘余物。
實施例1由5.6g氯化胍和1.6g鈉在40ml乙二醇二甲醚中制成胍溶液，在冰冷下將其加至1.2g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰氯〔在乙酸鈀(II)和三-O-甲苯膦存在下將2-甲基-4-溴-5-甲基-磺酰基-苯甲酸甲酯與環(huán)戊烯反應(yīng)，通過裝填Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒分離兩種異構(gòu)體(用0.1mNaH2PO4緩沖液/乙腈洗脫，其梯度由9∶1逐步增加至1∶1)，然后水解并用SOCl2轉(zhuǎn)化成酰基氯而制得〕在20ml乙二醇二甲醚中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水上，酸化，并用乙酸乙酯洗滌，調(diào)節(jié)溶液的pH值至10。再經(jīng)常規(guī)處理即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，可將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶，熔點212-214°。
類似地，通過胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.202-204°；與2-甲基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.168°；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.186-188°；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4(1-丁烯基-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺，m.p.198°；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
實施例2與實施例1類似，通過將1.8g 2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，并經(jīng)過常規(guī)處理，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，它可從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過將胍與2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，；與2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-乙基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-乙基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4(1-丁烯基-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
實施例3向32gN-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔通過將2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰氯與胍反應(yīng)獲得〕、40ml三乙胺、0.4g乙酸鈀(II)、0.8g三-O-甲苯膦及80ml二甲基甲酰胺(DMF)組成的懸浮液中加入80ml環(huán)戊烯，并將反應(yīng)混合物于100-110°加熱8小時。然后除去溶劑，加入300ml水，酸化混合物，并用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，將溶液的pH值調(diào)至10。
經(jīng)常規(guī)操作產(chǎn)生N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺(88％)和N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(15％)的異構(gòu)混合物。為分離該異構(gòu)物，將該混合物加至裝有Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒250-50中，并以0.1m NaH2P04緩沖液/乙腈洗脫(其起始比為9∶1，梯度逐漸增加至1∶1)異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.212-214°。異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。實施例4將700mgN-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺〔可按實施例1制得m.p.212-214°〕溶于20ml丙酮，并加入6.1ml甲磺酸，同時攪拌。經(jīng)過濾和凍干后，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.202-204°。
類似地，可由游離堿獲得下列甲磺酸酯N-二氨基亞甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.225°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.218-220°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.207-209°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯基-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.186°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.122°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯基-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.250-252°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯基-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.172°；實施例5與實施例1類似，將2.2g 3-甲基磺酰基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)苯甲酰胺，用乙腈/二乙醚重結(jié)晶。m.p.188-190°。
同樣地，通過將下列化合物與胍反應(yīng)，得到相應(yīng)產(chǎn)物與3-甲基磺酰基-4-(1-丙烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(1-丙烯-1-基)苯甲酰胺，m.p.223-225°；與3-甲基磺酰基-4-乙烯基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-乙烯基苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(1-丙烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基酰基-4-(1-丙烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲基酰基-4-(1-丙烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基酰基-4-(1-丙烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-4-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基--4-(1-丁烯-4-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰-4-(3-甲磺酰-1-丙烯-1-基)苯甲酰酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(3-甲磺酰基-1-丙烯-1-基)-苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(2-丁烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-丁烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(2-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(2-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(1-丁烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4(1-丁烯基-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(2-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(2-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(3-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-己烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(2-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(2-己烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(3-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰基-4-(3-己烯-1-基)苯甲酰胺。
實施例6將6.0g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙炔基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(m.p.223-226°)〔可通過將2-甲基-4-溴-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯與乙炔鋰反應(yīng)產(chǎn)生2-甲基-4-乙炔基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯，然后與胍反應(yīng)獲得〕溶于300ml DMF，并在450mgPd-CaCo3(Lindlar催化劑)存在下在氫氣流(p＝1巴)中氫化15分鐘。再經(jīng)常規(guī)操作即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
同樣地，在Lindlar催化劑存在下用H2氫化下列化合物可得到相應(yīng)產(chǎn)物氫化N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙炔-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙炔-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙炔基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙烯基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞乙基-2-乙基-4-(1-丙炔-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙炔-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
實施例7向1g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可按實施例1獲得〕的20ml甲苯溶液中加入80g雙(芐腈)-氯化鈀(II)，并將混合物回流煮沸12小時。過濾后除去溶劑，經(jīng)常規(guī)操作后得到由三種異構(gòu)體構(gòu)成的異構(gòu)混合物。經(jīng)層析(硅膠/乙酸乙酯-甲醇9∶1)預(yù)純化異構(gòu)混合物后，將其加至裝有Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒250-50中，并用9∶1的0.1mNaH2PO4緩沖液/乙腈洗脫，逐步增加梯度至1∶1。得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)
-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.184-186°(14％)；異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.138-140°(42％)；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺(44％)。
實施例8與實施例7類似，在雙(芐腈)氯化鈀(II)存在下使3.1g N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺〔可按實施例2獲得〕異構(gòu)化，得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；實施例9與實施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理后得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺，將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-乙烯基-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺，；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯基-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺。
實施例10與實施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理，即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺，將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-乙烯基-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺，m.p.168°；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4(1-丁烯基-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺。
實施例11與實施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，它可從乙腈/乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過將胍與下列化合物反應(yīng)可得到下列相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-三氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-三氟苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺。
實施例12與實施例7類似，在雙(芐腈)氯化鈀(II)存在下使2.3g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺〔可按實施例11獲得〕異構(gòu)化，得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-4-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
下列實施例涉及藥物制劑。
實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中并凍干，將小瓶無菌密封。每個注射小瓶含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并將該混合物倒入模子中，使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液用在940ml雙蒸水中的1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g氯芐烷胺制備溶液。調(diào)節(jié)該溶液的pH至6.8，配制為1升，并通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑采用常規(guī)方法，將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，如此得到的片劑每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片劑按照與實施例E類似的方法壓片，然后采用常規(guī)方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣層進(jìn)行包衣。
實施例G膠囊采用常規(guī)方法，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊中，如此得到的膠囊每粒含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式I的活性化合物在60升雙蒸水中的溶液分裝到安瓿中，并在無菌條件下凍干，將安瓿無菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I所示的鏈烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作藥用的鹽 其中R1和R2各自獨立地為H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3為-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7個碳原子的環(huán)烯基或含4-8個碳原子的環(huán)烯基烷基，R4為A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地為H或A，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，它為(a)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(c)N-二氨基亞甲基-2-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(d)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(e)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；及其可作藥用的鹽。
3.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于在過渡金屬催化劑存在下且在適宜情況下還在激活劑存在下，將式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R1、R2和R3的定義同前，且Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一個酯化的活性O(shè)H基或易于被親核置換的離去基團(tuán)；或者將式III的苯甲酰胍與式IV不飽和烴化合物反應(yīng) 式III中R1和R2的定義同上，L為F、Cl、Br或I；R3-H IV式IV中R3的定義同前；或者將對應(yīng)于式I，但以一個或多個還原性基團(tuán)如炔基替代了其中的一個或多個氫原子和/或含有一個或多個附加C-C和/或C-N鍵的化合物與還原劑反應(yīng)；或者將對應(yīng)于式I，但以一個或多個可溶劑分解的基團(tuán)替代了一個或多個氫原子的化合物與溶劑分解劑反應(yīng)，或者在過渡金屬催化劑和/或羰基金屬存在下通過異構(gòu)化、通過重排雙鍵將一種R3殘基轉(zhuǎn)化為另一種R3殘基；和/或通過用酸處理將所獲得的式I堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
4.一種制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種可作藥用的鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)載體或助劑一起制成合適的劑量形式。
5.藥物制劑，其特征在于它包含至少一種權(quán)利要求1所述的通式I化合物和/或其可作藥用的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可作藥用的鹽用于制藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可作藥用的鹽用于抵抗疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備能夠治療或預(yù)防心律失常、心絞痛或梗塞的藥物。
全文摘要
式I的烷基-苯甲酰胍及其可作藥用的鹽顯示出抗心律失常的活性并可用作細(xì)胞Na
文檔編號A61K49/00GK1150947SQ9611152
公開日1997年6月4日 申請日期1996年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月24日
發(fā)明者R·格里克, M·博姆加斯, K·O·明克, N·貝爾 申請人:默克專利股份有限公司