專利名稱：2-芐基取代苯并呋喃—咪唑鹽類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物及其制備方法，以及該化合物為活性成分的藥物組合物在抗癌方面的應用。
背景技術：
癌癥是嚴重威脅人類健康的一類疾病。目前用于治療癌癥的主要手段是化學療法。臨床應用的化療藥物絕大多數都有使患者惡心、嘔吐、白細胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，尋找高活性，無毒或低毒性的抗癌化合物成為新藥研究的一項重要課題。天然產物及其相關研究是藥物創新的源泉。從天然產物中尋找生理活性化合物，根據其分子結構信息設計并合成類天然產物庫，從中篩選并發現高效率、高選擇性、低毒副作用的先導化合物進行藥物臨床前研究，已成為獲得藥物候選分子的有效途徑。
2-芐基取代苯并呋喃作為重要的生物活性基團廣泛存在于天然產物分子中，同時還作為生物活性的重要結構單元存在于治療藥物的分子中，在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化以及對心血管系統的保護作用等方面表現出良好的生理活性。咪唑作為一類重要的五元雜環化合物廣泛存在于天然產物分子中。咪唑環還作為生理活性的重要結構單元存在于合成的殺真菌劑、除莠劑、植物生長調節劑以及治療藥物的分子中。特別是，在咪唑環系基礎上合成的咪唑鹽類化合物，由于具有多種生物活性而受到國內外有機合成及藥物化學研究工作者的重視。迄今為止，研究表明咪唑鹽類化合物具有抗腫瘤活性、抗細菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齊活性、血小板合成酶抑制活性，以及作為口服低血糖劑。如圖I所示，具有抗腫瘤活性的代表性天然產物藥效團。近年來，在藥效團或活性化合物之間進行合理的分子雜合(Molecular hybridization),作為一種藥物發現的新策略，受到了合成化學及藥物化學家極大的重視。國內外一系列的研究結果提示我們，天然產物及類天然產物一咪唑組合物、雜合物的設計、合成及生理活性研究在抗腫瘤新藥研究領域有較大的潛力。目前為止還缺乏利用2-芐基取代苯并呋喃制造出在抗癌方面的應用的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物，也缺乏有效地制造方法。

發明內容
本發明實施例的目的在于提供一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物及其制備方法，以天然產物中具有顯著抗腫瘤活性的藥效團(2-芐基取代苯并呋喃及咪唑結構單元)為先導，進行抗腫瘤藥物分子的設計和合成。本發明實施例的目的在于提供一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物，其結構通式⑴或(II)表示
權利要求
1.一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物，其特征在于，其結構通式(I)或(II)表 結構通式⑴ 當X = BrjR1 = H,CH3,CH3CH2時，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羥基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，芐基，4-硝基芐基，烯丙基； 當 X = I，R1 = H，CH3, CH3CH2 時，R2 =正丁基； 結構通式(II) 當X = Br時，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羥基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，芐基，4-硝基芐基，烯丙基； 當X = I時，R2 =正丁基。
2.—種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟 以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃，將其在醇溶液中用硼氫化鈉還原為2-芐醇取代苯并呋喃，再與甲磺酰氯在二氯甲烷溶劑和三乙胺條件下轉換為甲磺酸酯，接著與咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈或甲苯溶劑中回流反應合成I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，在此基礎上與鹵代物在丙酮或甲苯或I，4-二氧六環溶劑中回流反應合成了 2-芐基取代苯并呋喃咪唑鹽類化合物。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，該制備方法進一步包括 A、化合物2-苯甲酰基取代苯并呋喃的制備 以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃將2-溴苯乙酮和水楊醛溶于丙酮溶劑中，緩慢加入碳酸鉀粉末，用量按摩爾數比為2-溴苯乙酮水楊醛碳酸鉀=I I 1，丙酮的用量為10-50ml Ig 2-溴苯乙酮或水楊醛，室溫下攪拌反應12小時，過濾，濾液減壓濃縮后，經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到2-苯甲酰基取代苯并呋喃； B、化合物2-芐醇取代苯并呋喃的制備 以2-苯甲酰基取代苯并呋喃為原料，在醇溶劑中還原合成2-芐醇取代苯并呋喃將上步得到的2-苯甲酰基取代苯并呋喃溶于甲醇或乙醇溶劑中，(TC條件下攪拌5分鐘后，緩慢加入硼氫化鈉粉末，用量按摩爾數比為2-苯甲酰基取代苯并呋喃硼氫化鈉=I 1.1，甲醇或乙醇的用量為20-50ml Ig 2-苯甲酰基取代苯并呋喃，室溫下攪拌反應2小時，溶劑減壓濃縮后，經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到2-芐醇取代苯并呋喃； C、化合物1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑、1-(2-芐基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑、I-(2-芐基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或I-(2-芐基取代苯并呋喃)苯并咪唑的制備 以2-芐醇取代苯并呋喃為原料，與甲磺酰氯在二氯甲烷溶劑甲磺酸酯，再與咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈溶劑中回流反應合成2-芐基取代苯并呋喃一咪唑組合物將上步得到的2-芐醇取代苯并呋喃溶于二氯甲烷溶劑中，加入三乙胺，(TC條件下攪拌5分鐘后，逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩爾數比為2-芐醇取代苯并呋喃三乙胺甲磺酰氯=I 3 1.5，二氯甲烷的用量為50-1001111 Ig 2-芐醇取代苯并呋喃，室溫下攪拌反應12小時后，加入二氯甲烷稀釋(50ml g底物)，分別用水和飽和食鹽水洗，有機相用無水NaSO4干燥，過濾，溶劑減壓濃縮后，制備得到甲磺酸酯產物(5)； 將甲磺酸酯產物溶于乙腈或甲苯溶劑中，加入咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑，用量按摩爾數比為甲磺酸酯產物咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基咪唑或苯并咪唑=I 3，乙腈或甲苯的用量為50-100ml Ig甲磺酸酯產物，攪拌回流反應24-48小時，溶劑減壓濃縮后，經硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑或I- (2-芐基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑或I- (2-芐基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或1-(2-芐基取代苯并呋喃)苯并咪唑； D、化合物2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽的制備 以I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑為原料，在丙酮或甲苯或1，4_ 二氧六環溶劑中合成2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽將上步得到的I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑溶于丙酮或甲苯或I，4- 二氧六環溶劑中，攪拌下加入鹵代烷烴，用量按摩爾數比為I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑鹵代烷烴=I 1.2，丙酮或甲苯用量為50-2001111 Ig 1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，反應攪拌回流24-48小時，硅膠薄層層析檢測反應完全后，冷卻至室溫，若有固體沉淀析出的，過濾，沉淀用丙酮洗滌數次，干燥，制備得到2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽；若沒有固體析出的減壓除去溶劑得到油狀液體，用乙醚洗滌數次，干燥，制備得到2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備得到的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽為(分子式)C26H21BrN2O2, C27H23BrN2O3, C26H21BrN2O3, C26H20Br2N2O2, C26H20BrFN2O2,C30H23BrN2O2, C25H21BrN2O, C25H20BrN3O3, C21H19BrN2O, C22H23IN2O, C27H23BrN2O2, C28H25BrN2O3,C27H23BrN2O3, C27H22Br2N2O2, C27H22Br2FN2O2, C31H25BrN2O2, C26H23BrN2O, C26H23BrN2O, C22H21BrN2O,C23H25IN2O, C28H25BrN2O2, C29H27BrN2O3, C28H25BrN2O3, C28H24Br2N2O2, C28H24BrFN2O, C32H27BrN2O2,C27H25BrN2O, C27H24BrN3O3, C23H23BrN2O, C24H27IN2O, C30H23BrN2O2, C31H25BrN2O3, C30H23BrN2O3,C30H22Br2N2O2, C30H22BrFN2O2, C34H25BrN2O2, C29H23BrN2O, C29H22BrN3O3, C25H21BrN2O, C26H25IN2O0
5.一種包含權利要求I所述的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類化合物的治癌藥物。
全文摘要
本發明公開了一系列2-芐基取代苯并呋喃—咪唑鹽類化合物及其制備方法，以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃，將其在醇溶液中用硼氫化鈉還原為2-芐醇取代苯并呋喃，再轉換為甲磺酸酯，接著與咪唑或2-甲基咪唑等溶劑中回流反應合成1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，在此基礎上與鹵代物反應合成了2-芐基取代苯并呋喃咪唑鹽類化合物。本發明以天然產物中具有顯著抗腫瘤活性的藥效團為先導，進行抗腫瘤藥物分子的設計和合成，經過合成后的化合物具有非常好的體外抗腫瘤細胞毒活性，當咪唑結構單元為苯并咪唑，且其3-位取代的芳環甲酰甲基咪唑鹽類化合物，特別是萘甲酰甲基咪唑鹽類化合物時，具有非常好的體外抗癌生理活性。
文檔編號A61K31/4178GK102757424SQ20121023737
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月9日 優先權日2012年7月9日
發明者劉建平, 張洪彬, 李良, 汪學全, 羊曉東, 陳文 申請人:云南大學