專利名稱：含有磷酸酯的異惡唑啉衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
癌癥目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)世界上每年罹患癌癥的人有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥年發(fā)病人數(shù)在120萬左右，死于癌癥的人數(shù)高達(dá)90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上升的趨勢。因此癌癥現(xiàn)已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采用手術(shù)、放療、化療三大療法。化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時(shí)臨床發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物存在明顯的對正常機(jī)體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效 且具有較小機(jī)體損傷和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開一類新型結(jié)構(gòu)的含有磷酸酯的異惡唑啉類化合物其藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開一類含有磷酸酯的異惡唑啉類化合物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以一類含有磷酸酯的異惡唑啉類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開一類含有磷酸酯的異惡唑啉類化合物及其藥用鹽作為抗惡性腫瘤藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述。本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中m=l 或 2 ； R1, R2同時(shí)或分別為氫，甲基，二甲基； R3為氫，氟，氯，溴； R4為乙基，丙基； R5為:氫,乙基； R6為乙基，芐基。
3.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所述化合物為
4.如權(quán)利要求I所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
6.權(quán)利要求I所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于關(guān)鍵中間體VI在二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈溶液中，與取代的2-鹵酰鹵化合物在縛酸劑的催化下，-3(T80°C反應(yīng)生成中間體VL中間體VII在苯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，與二取代基磷酸銀在O 120°C反應(yīng)，制得化合物I，
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，所述的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
8.一種抗腫瘤的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
9.權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的含有磷酸酯的異惡唑啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m，R1，R2，R3，R4，R5，R6的定義同說明書中所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102796140SQ20121029901
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 張力婉, 牛端, 張大帥, 祁浩飛, 湯立達(dá) 申請人:天津藥物研究院