專利名稱：可注射組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有改進的穩定性的紅豆杉醇溶液。
紅豆杉醇是一種從西方柴杉，短葉紅豆杉的樹皮里提煉出來的化合物并已知它有抗腫瘤活性。例如在Merck索引，第11版，1989，專題文章9049中描述。
在1977年，由于紅豆杉醇的獨特的活性機理和優良的抗IP植入的D16黑色素瘤和人體X-乳腺癌異種皮移植的細胞毒的活性而被選來發展成抗腫瘤劑。
紅豆杉醇被確信有核分裂紡錘體毒性和作為體外細胞復制的有效抑制劑的功能。其他對核分裂紡錘體位點(points)(秋水仙素和鬼臼毒)抑制微細管的裝配。紅豆杉醇具有不同的作用機理，由于它表現出在聚合物裝配中朝著聚合物裝配的方向轉換了聚合/解聚的平衡以及穩定了微細管以防止在能快速導致微管的解聚情況的解聚。細胞中涉及有聚合/解聚循環的現象的干擾也可以看到涉及細胞的復制和遷移。
通過廣泛的小鼠，腫瘤模型的預臨床，紅豆杉醇在1983年進入臨床試驗階段。過去的幾年中，紅豆杉醇被證實在治療長春花堿Vincakaloid或cisplatin療法所不能治好的卵巢和乳房癌的病人中有極好效率，對于其它類型癌包括肺，黑色素瘤，淋巴瘤，頭部和頸部的癌的病人也有令人鼓舞的結果。
其他資料，參考美國國家癌癥中心協會1991年7月修訂關于紅豆杉醇的小冊子，以及第二周際癌協會在亞里山大美國弗吉尼亞，1992年9月23-24舉行的紅豆杉醇和紫杉的報告論文中。
已知配方的不利是其中紅豆杉醇降解，結果是配方的壽命是不理想的，因而需要一種改進的穩定性的紅豆杉醇溶液。
相應地，本發明的概況中提供了一種含紅豆杉醇，cremophorELTM(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的溶液，其特征在于溶液的PH通過加入酸而調節到1到8范圍，粉末狀的酸，如檸檬酸較含有水的，如硫酸為優越，本發明所用的最好的酸是檸檬酸但也用了下列大范圍酸。
檸檬酸-單水合檸檬酸-無水檸檬酸-水合醋酸甲酸抗壞血酸天門科氨酸苯碘酸苯甲酸鹽酸硫酸磷酸硝酸灑石酸3，5，二乙酰胺基，2，4，6，三碘代苯甲酸谷氨酸乳酸馬來酸琥珀酸由于它在水中有限的溶解度，紅豆杉醇通常在含cremophorELTM的載體(作為加溶劑的聚氧乙烯的蔥麻油)和醇的溶中制備和給藥。商來上可買的，由Bristol-Myers Squibb(BMS)提供的溶液由這些組份配成且具有PH9.1如上所述，本發明必要地在紅豆杉醇配方中加入酸以將其PH值調節到1到8范圍，較好為5到7范圍。
在本申請人采用的較好步驟中，可清楚地理解為不受限制的，按下列步驟進行。
混和的說明溶液1將檸檬酸溶解在無水乙醇中，所用比率為8mls無水乙醇比1g檸檬酸，然后將溶液攪拌15分鐘。
溶液2CremphorEL(聚氧乙烯蔥麻油)稱重加入主要混和容器中。
溶液3將溶液1加入至溶液2中，溶液2的容裝物用少量無水乙醇洗滌以確證檸檬酸完全轉移。溶液3用氮氣混和器鼓泡至少15分鐘。稱出紅豆杉醇，然后用無水乙醇淤漿化，所用比率為8ml無水乙醇比1克紅豆杉醇。將淤漿狀紅豆杉醇加入到溶液3中，且淤漿容器用最少量無水乙醇洗滌。溶液3用無水乙醇調節到75%的所需體積，然后徹底攪拌至少45分鐘直到完全溶解。一旦完全溶解，檢查體積，用無水乙醇補足并將最終溶液攪拌5分鐘。
實施1溶液由下列組分制備組份(樣品1)CremphorEL(聚氧乙烯麻油)0.5ml檸檬酸(無水)2.0mg
紅豆杉醇6.0mg無水乙醇加至1.0ml該溶液的PH測定為6.1。
該樣品的穩定性與NCI紅豆杉醇治療小冊子中具有9.1PH值的配方制備的樣品(樣品2)比較。
樣品2每ml紅豆杉醇6mgCremophorEL(聚氧乙烯蔥麻油)0.5ml無水乙醇加至1ml將溶液加入清潔型1玻璃5ml管瓶并安裝有橡膠塞。
溶液在40℃下入放置7天，且穩定性能結果列于表1樣品1樣品2PH6.29.0效價96.686.7主要個別不純物0.3%5.1%不純總的不純度2.0%12.2%清洌的樣品1表明較樣品2有有效的增加了穩定性。
實施例2溶液按下列配方制備配方(樣品3)CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml紅豆杉醇6.0mg無水乙醇加至1mlPH用1.0m醋酸調節到6.6。
溶液加入到清洌型Ⅰ玻璃5ml管瓶并裝有橡膠塞。
溶液在40℃下放置7天。
所得穩定性能結果與樣品2中那些對比。
樣品3樣品2PH6.79.0效價97.586.7主要個體不純物0.3%5.1%不經度總的不純度2.3%12.2%再一次得到本發明的配方的有效的優異穩定性能。
可清楚地理解的是本發明概論中的發明并不限制于上述本文中涉及的具體細節。
權利要求
1.一種組合物包括在氧乙烯化蓖麻油中的紅豆杉醇，其中所述組合物具有小于8.1的PH值。
2.一種用于注射的紅豆杉醇溶液的配制方法，其中紅豆杉醇不會容易地降解，包括下列步驟將酸與載體物料混和以形成第一載體溶液;和將紅豆杉醇與第一載體溶液混和以形成紅豆杉醇溶液，具有小于8.1PH值，因而紅豆杉醇溶液中的紅豆杉醇不易降解。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述酸是醋酸。
4.如權利要求2所述的方法，其中所述酸是檸檬酸。
5.如權利要求2所述的方法，其中所述的載體物料是聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylutedcastoroil)。
6.組合物包括紅豆杉醇;和蓖麻油足夠量的無水檸檬酸以調節組合物的PH值至小于8.1。
全文摘要
紅豆杉醇和聚氧乙烯蔥麻油的組合物pH值小于8.1以改進穩定性能。該組合物包括酸，較好地是檸檬酸，以調節pH值。本發明包括一種通過將酸與載體物料，如蔥麻油以形成載體溶液，再將紅豆杉醇與載體溶液混合以形成pH小于8.1的紅豆杉醇溶液，來配制用于注射用的紅豆杉醇溶液的方法。
文檔編號A61KGK1095266SQ93120529
公開日1994年11月23日 申請日期1993年11月27日 優先權日1992年11月27日
發明者D·卡弗, T·R·普勞特, 埃爾尼達·埃瓦爾 申請人:拿坡羅生物治療股份有限公司