專利名稱：聯(lián)合治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合給予組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑和抗癌藥物的治療癌癥的方法。第一個和第二個量一起構(gòu)成治療有效量。
背景技術(shù)：
癌癥是其中細(xì)胞群體在不同程度上對正常決定增殖和分化的控制機(jī)制不產(chǎn)生應(yīng)答的病癥。用于臨床癌癥治療的治療藥物可分為6類烷化劑、抗生素藥、抗代謝藥、生物制劑、激素藥物和植物來源藥物。還嘗試通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的終末分化治療癌癥(M. B.，Roberts, Α. B.和 Driscoll, J. S. (1985), Cancer Principles and Practice of Oncology, HelIman, S.， Rosenberg, S. A.禾口 DeVita, V. Τ. , Jr.編輯，第 2 版，(J. B. Lippincott, Philadelphia)； 第49頁)。據(jù)報道，在細(xì)胞培養(yǎng)模型中，通過使細(xì)胞暴露于各種刺激包括環(huán)AMP和維甲酸(Breitman，Τ. R.，Selonick, S. Ε.和 Collins，S.J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 2936-2940 ；Olsson, I. L.和 Breitman，T. R. (1982)Cancer Res. 42 :3924_3927)、 阿柔比星和其它蒽環(huán)霉素(Schwartz, Ε. L.和 Sartorelli，Α. C. (1982) CancerRes. 42 2651-2655)進(jìn)行分化。有大量證據(jù)表明瘤轉(zhuǎn)化不需要破壞癌細(xì)胞分化的潛力(Sporn等； Marks, P. Α.，Sheffery，Μ.和 Rifkind, R. Α. (1987) Cancer Res. 47 659 ；Sachs, L. (1978) Nature(Lond.)274 535)。有很多腫瘤細(xì)胞對正常增殖調(diào)節(jié)劑不產(chǎn)生反應(yīng)的實例，顯然是其分化程序的表達(dá)被阻斷，因而可誘導(dǎo)分化和終止復(fù)制。多種藥物可誘導(dǎo)各種轉(zhuǎn)化細(xì)胞系和初級人腫瘤移植物以表達(dá)更多的分化特征。這些藥物包括a)極性化合物(Marks 等(1987) ；Friend, C.，Scher, W.，Holland, J. W.和 Sato, Τ. (1971)Proc. Narl. Acad. Sci. (USA)68 :378_382 ；Tanaka, Μ.，Levy, J.，Terada, Μ.，Breslow, R.，Rifkind, R. Α.禾口 Marks, P. Α. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72 1003-1006 ；Reuben, R. C.，Wife, R. L.，Breslow, R.，RifKind, R. Α.和 Marks, P. A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73 :862_866)；b)維生素 D 和維甲酸的衍生物(Abe，Ε.，Miyaura, C.，Sakagami，H.，Takeda, M.， Κοηηο, K. , Yamazaki, T. , Yoshika, S.禾口 Suda, T. (1981)Proc. Natl, Acad, Sci. (USA) 78 4990-4994 ；Schwartz, Ε.L. , Snoddy, J. R. , Kreutter, D. , Rasmussen, H.禾口 Sartorelli, Α. C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24 18 ；Tanenaga, K. , Hozumi, Μ.禾口 Sakagami, Y. (1980)Cancer Res. 40 :914_919)；C)類固醇激素(Lotem, J.和 Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15 :731_740)；d)生長因子(Sachs, L. (1978)Nature(Lond. )274 535, Metcalf, D. (1985)Science, 229 16-22)；e)蛋白酶(Scher，W. ,Scher,B. M.和 Waxman，S. (1983)Exp. Hematol. 11 :490_498 ； Scher, W. ,Scher, B. M.禾口 Waxman，S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109 :348_354)；f)腫瘤啟動子(Huberman, E.和 Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad, Sci. (USA) 76 1293-1297 ；Lottem, J.禾口 Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76 5158-5162)；和g)DNA 或 RNA 合成抑制劑(Schwartz, Ε. L.禾Π Sartorelli, Α. C. (1982) Cancer Res. 42 :2651_2655, Terada, Μ. , Epner, Ε. , Nudel, U. , Salmon, J. , Fibach, Ε. , RifKind, R.A.禾口 Marks, P. Α. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75 :2795_2799 ；Morin, M.J.和 Sartorelli, Α. C. (1984)Cancer Res. 44:2807_2812 ；Schwartz, E. L.，Brown, B. J.， Nierenberg, Μ. ，Marsh, J. C.禾口 Sartorelli，A. C. (1983)Cancer Res. 43 :2725_2730 ； Sugano, H. , Furusawa, Μ. , Kawaguchi, T.禾口 Ikawa, Y. (1973) Bibl. Hematol. 39 :943_954 ； Ebert,P. S. ,Wars, I.禾口 Buell，D.N. (1976)CancerRes. 36 :1809_1813 ；Hayashi,M.，Okabe， J.和 Hozumi，M. (1979) Gann70 :235_238)。組蛋白脫乙酰酶抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamide acid) (SAHA)屬于該類藥物，它們具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長停止、分化和/或調(diào)亡能力(Ri chon，V. M.，Webb，Y. ,Merger，R.等(I"6) PNAS 93 5705-8) 這些化合物靴向成為惡性腫瘤細(xì)胞能力的內(nèi)在機(jī)制，因為它們在有效抑制動物腫瘤生長的劑量下未出現(xiàn)毒性(Cohen, L. Α. ，Amin, S. ，Marks, P. Α. ，Rifkind, R. Α. ，Desai，D.禾口 Richon，V. Μ. (1999) Anticancer Research 19 :4999_5006)。有多個證據(jù)表明組蛋白乙酰化和脫乙酰化是機(jī)理， 通過此類機(jī)理在細(xì)胞中實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(Grunstein，M. (1997)Nature 389:349-52)。據(jù)認(rèn)為，通過改變組蛋白與核小體中螺旋DNA親合力；通過染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中的變化發(fā)生這些作用。 已鑒定出5種組蛋白(稱為HI、H2A、H2B、H3和H4)。在核小體中發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A、H2B、H3 和H4，且Hl是位于核小體之間的連接體。每個核小體在其核內(nèi)含有兩種組蛋白，單獨存在于核小體結(jié)構(gòu)的外層部分的Hl除外。據(jù)認(rèn)為，當(dāng)組蛋白乙酰化低時，組蛋白與磷酸DNA骨架結(jié)合的親合力更大。該親合力造成DNA與組蛋白緊密結(jié)合，致使DNA難以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件和機(jī)器。通過兩個酶復(fù)合物組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)之間的活性平衡發(fā)生調(diào)節(jié)乙酰化狀態(tài)。據(jù)認(rèn)為，低乙酰化狀態(tài)抑制有關(guān)DNA的轉(zhuǎn)錄。該低乙酰化狀態(tài)由包括HDAC酶的大多蛋白復(fù)合體催化。HDACs尤其表現(xiàn)出催化除去染色質(zhì)核組蛋白的乙酰基。據(jù)認(rèn)為，經(jīng)X-射線晶體分析法研究證實，通過與酶的催化部位直接相互作用發(fā)生 SAHA 抑制 HDAC(Finnin，M. S.，Donigian，J. R. ,Cohen,Α.等(1999)Nature 401 188-193)。 據(jù)認(rèn)為，抑制HDAC的結(jié)果對基因組無普遍性作用，而是僅影響基因組的小子集(Van Lint, C.，Emiliani, S.，Verdin, E. (1996)Gene Expression 5 :245_53)。用與 HDAC 抑制劑一起培養(yǎng)的惡性腫瘤細(xì)胞系的DNA微排序(microarrays)提供的證據(jù)表明有其產(chǎn)物改變的有限數(shù)量(1-2%)的基因。例如，在培養(yǎng)基中用HDAC抑制劑處理細(xì)胞出現(xiàn)連續(xù)誘導(dǎo)依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑 p21 (Archer，S. Shufen, Μ. Shei, Α.，Hodin, R. (1998)PNAS95 6791-96)。該蛋白在抑制細(xì)胞周期中起重要作用。據(jù)認(rèn)為，HDAC抑制劑通過在p21基因區(qū)域中蔓延組蛋白的高乙酰化狀態(tài)增加P21轉(zhuǎn)錄率，因而使基因可以轉(zhuǎn)錄機(jī)器。其表達(dá)不受HDAC抑制劑影響的基因在區(qū)域關(guān)聯(lián)組蛋白的乙酰化中沒有變化(Dressel，U.，Renkawitz, R. , Baniahmad, A. (2000)Anticancer Research 20 (2A) :1017_22)。在幾個實例中表明，破壞HAT或HDAC活性涉及惡性腫瘤表型的發(fā)展。例如，在急性早幼粒細(xì)胞白血病中，由PML和RARa融合產(chǎn)生的瘤蛋白質(zhì)似乎通過募集HDACs抑制特異性基因轉(zhuǎn)錄(Lin, R. J.，Nagy，L.，Inoue, S.等(1998) Nature 391 :811_14)。按該方式， 腫瘤細(xì)胞不能完成分化，導(dǎo)致白血病細(xì)胞系過度增殖。授予某些本發(fā)明人的美國專利號5，369，108,5, 932, 616,5, 700, 811,6, 087, 367 和6，511，990公開可用于選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞終末分化的化合物，這些化合物具有被亞甲基柔性鏈或被剛性苯基分隔的兩個極性端基，其中極性端基的一個或兩個是大疏水基團(tuán)。 在酶測定中，某些化合物在分子的同一末端還有與第一個疏水基團(tuán)相同的大疏水基團(tuán)，該基團(tuán)進(jìn)一步增加分化活性約100倍，且在細(xì)胞分化測定中增加約50倍。用于本發(fā)明方法和藥用組合物的合成化合物的方法已在前述專利中充分描述，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。已知目前的腫瘤治療由用大于一種的抗腫瘤治療劑聯(lián)合治療患者組成。實例有將放射治療和化療和/或細(xì)胞毒劑一起聯(lián)合使用，更新的是將免疫治療例如使用腫瘤細(xì)胞特異性治療抗體與放射治療聯(lián)合。但是，將各治療相互聯(lián)合以鑒別此類聯(lián)合比單獨的各方法更有效的可能性需要大量的臨床前和臨床試驗，且沒有這種實驗就不可能預(yù)測何種聯(lián)合顯示加和效應(yīng)或甚至協(xié)同作用。除了增加治療效能目的外，聯(lián)合治療的另一個目的是在得到的組合中可能減少各成分的劑量，以減少由大劑量的各成分引起的不需要或有害的副作用。迫切需要發(fā)現(xiàn)治療癌癥的合適方法，包括導(dǎo)致副作用減少和有效治療和控制惡性腫瘤的聯(lián)合治療。發(fā)明概述本發(fā)明基于組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)可用于與一種或多種抗癌藥聯(lián)合使用的發(fā)現(xiàn)，提供治療有效的抗癌作用。意外地發(fā)現(xiàn)，包括給予本文所述的HDAC抑制劑的第一治療方案(procedure)和用本文中所述的一種或多種抗癌藥的第二治療方案的組合可提供治療有效抗癌作用。每種治療(給予HDAC抑制劑和給予抗癌藥)使用與其它治療聯(lián)合提供治療有效治療的量或劑量。聯(lián)合療法可通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化、細(xì)胞生長停止和/或調(diào)亡起作用。此外，HDAC抑制劑和抗癌藥的作用可以是加和或協(xié)同作用。聯(lián)合療法尤其有利，因為與單一藥物療法相比，在聯(lián)合療法中每個藥物的劑量可減少，同時仍然獲得整體的抗腫瘤作用。因此，本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療癌癥的方法，該方法通過在第一治療方案中給予有需要的患者第一個量的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，和在第二治療方案中給予第二個量的抗癌藥物，其中第一個和第二個量一起構(gòu)成治療有效量。本文中使用的治療癌癥是指部分或完全抑制、延遲或預(yù)防哺乳動物例如人的癌癥發(fā)展包括癌轉(zhuǎn)移；抑制、延遲或預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)包括癌轉(zhuǎn)移；或預(yù)防癌癥發(fā)作或發(fā)展(化學(xué)預(yù)防)。本發(fā)明方法用于治療多種癌癥，包括但不限于實體瘤(例如肺、乳腺、結(jié)腸、前列腺、膀胱、直腸、腦或子宮內(nèi)膜瘤)、血液惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或黑素瘤。這些癌癥的非限定性實例包括皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、非皮膚周圍T細(xì)胞淋巴瘤、與人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV) 有關(guān)的淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤；兒童實體瘤例如腦成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、維爾姆斯瘤、骨癌和軟組織肉瘤；成人普通實體瘤例如頭和頸癌(例如口、喉和食管癌)、泌尿生殖癌(例如前列腺、膀胱、腎、子宮、卵巢、睪丸、直腸和結(jié)腸癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌；胃癌、腦癌、肝癌、腎上腺癌、腎癌、甲狀腺癌、基底細(xì)胞癌、潰瘍性和乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、髓樣癌、骨樣肉瘤、尤因氏肉瘤、veticulum細(xì)胞肉瘤、卡波西肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。該方法包括用第一治療方案給予有需要的患者第一個量的HDAC抑制劑例如 SAHA，和用第二治療方案給予第二個量的抗癌藥。第一和第二治療一起構(gòu)成治療有效量。本發(fā)明還涉及用于治療癌癥的藥物組合。該藥物組合包括第一個量的HDAC抑制劑例如SAHA和第二個量的抗癌藥。第一個和第二個量一起構(gòu)成治療有效量。本發(fā)明還涉及第一個量的HDAC抑制劑和第二個量的抗癌藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的具體實施方案中，HDAC抑制劑和抗癌藥的組合是加和性的，即聯(lián)合治療方案產(chǎn)生各個成分單獨給藥時的加和效應(yīng)結(jié)果。根據(jù)該實施方案，HDAC抑制劑的量和抗癌藥的量一起構(gòu)成治療癌癥的有效量。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，據(jù)認(rèn)為，當(dāng)聯(lián)合治療方案產(chǎn)生的抗癌結(jié)果 (例如細(xì)胞生長停止、調(diào)亡、誘導(dǎo)分化、細(xì)胞死亡)比各個成分單獨以治療劑量給藥時的加和效應(yīng)明顯更好時，HDAC抑制劑和抗癌藥的組合是治療協(xié)同性的。當(dāng)結(jié)果明顯更好時，可用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計分析測定。例如，可采用Marm-Whitney檢驗或某些其它一般公認(rèn)的統(tǒng)計分析。治療方案可按任何順序序貫、同時或其組合進(jìn)行。例如，給予HDAC抑制劑的第一治療方案可在第二治療方案即抗癌藥之前、抗癌藥的第二治療方案之后、與抗癌藥的第二治療方案同時或其組合進(jìn)行。例如，可決定HDAC抑制劑的總療程。可在開始用HDAC抑制劑治療前或用HDAC抑制劑治療之后給予抗癌藥。另外，在給予HDAC抑制劑期間，可給予抗癌藥治療，但不需要在整個HDAC抑制劑治療期間發(fā)生。同樣，在給予抗癌藥期間，可給予HDAC 抑制劑治療，但不需要在整個抗癌藥治療期間發(fā)生。在另一個實施方案中，治療方案包括用 HDAC抑制劑或抗癌藥的一種藥物預(yù)治療，隨后在治療期間加入第二種藥物。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，可將HDAC抑制劑與任何一種或多種其它HDAC 抑制劑、烷化劑、抗生素、抗代謝藥、激素藥、植物來源藥、抗血管形成藥、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停止誘導(dǎo)劑、細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒藥物、生物藥、基因治療藥或其任何組合聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，HDAC抑制劑是辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)，它可與任何一種或多種另外的HDAC抑制劑、烷化劑、抗生素、抗代謝藥、激素藥、植物來源藥、 抗血管形成藥、分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞生長停止誘導(dǎo)劑、細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒藥物、生物藥、 基因治療藥或其任何組合聯(lián)合給藥。
適用于本發(fā)明的HDAC抑制劑包括但不限于本文中定義的異羥肟酸衍生物、短鏈脂肪酸(SCFAs)、環(huán)四肽、苯甲酰胺衍生物或親電性酮衍生物。適用于本發(fā)明方法的HDAC抑制劑的具體非限定性實例有A)選自以下的異羥肟酸衍生物SAHA、Pyroxamide、CBHA,曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊酰基二異羥肟酸、壬二異羥肟酸(Azelaic Bishydroxamic Acid) (ABHA)、 壬二酸-1-異羥肟酸酯-9-酰苯胺(Azelaic-l-Hydroxamate-9-Anilide) (AAHA)、6-(3_ 氯苯基脲基)己異羥肟酸(carpoic Hydroxamic Acid) (3C1-UCHA)、Oxamflatin、A-161906、 Scriptaid、PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796 和 MW2996 ；B)選自以下的環(huán)四肽=Trapoxin A、FR901228 (FK 228 或酯肽)、FR225497、 Apicidin, CHAP、HC-毒素、WF27082 和 Chlamydocin ；C)選自以下的短鏈脂肪酸(SCFAs) : 丁酸鈉、異戊酸鹽(酯)、戊酸鹽(酯)、4_苯基丁酸鹽(酯)(4-PBA)、苯基丁酸鹽(酯)(PB)、丙酸鹽(酯)、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽(酯)、3_溴丙酸鹽(酯)、三丁精、丙戊酸和丙戊酸鹽(酯)；D)選自以下的苯甲酰胺衍生物CI-994、MS-27-275 (MS-275)和MS-27-275的 3' _氨基衍生物；E)選自以下的親電性酮衍生物三氟甲基酮和α -酮酰胺例如N-甲基-α -酮酰胺；和F)包括天然產(chǎn)物、psammaplins和D^udecin的各種HDAC抑制劑。具體的HDAC抑制劑包括由以下結(jié)構(gòu)式代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)
權(quán)利要求
1.第一個量的由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.兩種藥物的組合在制備治療癌癥的組合中的用途，其中1)第一種藥物是由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.第一個量的由以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.權(quán)利要求1至3中任一項的用途，其中所述癌癥為肺癌。
5.權(quán)利要求1至3中任一項的用途，其中所述癌癥為膀胱癌。
6.權(quán)利要求1至3中任一項的用途，其中所述癌癥為卵巢癌。
全文摘要
聯(lián)合治療癌癥的方法。本發(fā)明涉及通過在第一治療方案中給予有需要的患者第一個量的組蛋白脫乙酰酶(用DAC)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，和在第二治療方案中給予第二個量的抗癌藥，在有需要的患者中治療癌癥的方法。第一個和第二個量一起構(gòu)成治療有效量。HDAC抑制劑和抗癌藥的作用可能是加和性或協(xié)同的。
文檔編號A61K31/44GK102349927SQ20111023068
公開日2012年2月15日 申請日期2004年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者C·M·帕拉迪塞, J·H·奇奧, N·G·巴科波洛斯, P·A·馬克斯, R·A·里夫金德, T·A·米勒, V·M·里奇翁 申請人:Hdac默克研究有限責(zé)任公司, 斯隆-凱特林癌癥研究所